ThePI3K/AktsignalingpathwayisdownstreamofmanyimportantreceptortyrosinekinasesaswellasGPCR
PI3K家族概述
PI3K(Thephosphatidylinositol3-kinase)是一类高度保守的酶家族，是胞内PI3K-Akt-mTOR信号轴的重要组成部分。PI3K-Akt-mTOR信号通路在细胞的生长、分化、凋亡等方面都发挥着重要作用，其中信号转导的很多成员分子，都是癌症、免疫及控制血栓形成等过程中的关键药物靶点。当人体中该信号通路被异常激活时，往往会导致癌症的发生。靶向于PI3K信号通路中关键节点的不同类型的抑制剂目前正处于各自不同的临床研究阶段，用以治疗人体恶性肿瘤。
OrganizationoftheClassⅠPI3Kfamilyintosubclassesandisoforms
PI3K家族成员可分为3类，其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K，此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。该亚基通常称为p85，参考于第一个被发现的亚型(isotype)。催化亚基有4种，即pα、β、δ、γ，而δ、γ仅限于白细胞，其余则广泛分布于各种细胞中，由调节亚基p85和催化亚基p构成。不同异构体的组织分布差异预示着这些PI3K不同亚型的抑制剂类药物将会产生不同的活性和毒性。PI3Kα/β异构体表达于多种组织中，而δ亚型则特异性表达于粒性白细胞中。PI3Kα异构体表达广泛，在胰岛素信号传导中起关键作用；而事实上其与目前正处于研发中的多种候选药物相关。PI3Kγ则在心血管系统的许多细胞中表达。
目前研究最为深入的药物为δ型PI3K特异性抑制剂idealalisib；另外多种类型的其他PI3K抑制剂类药物也处于不同的研发阶段，详见《PI3K信号通路抑制剂类抗肿瘤药物研发进展》。本文将简要总结这些抑制剂类药物的临床疗效；同时讨论在应用过程中所遇到的异常毒性的机制及应对策略。
临床疗效与毒性
Idelalisib由吉利德科学(GileadSciences)研发，于年7月23日获得美国FDA批准上市，之后于年9月18日获得欧洲EMA批准上市，由吉利德上市销售，商品名为Zydelig?。艾德拉尼是FDA批准的第一款PI3K激酶抑制剂，可诱导细胞凋亡，抑制细胞增殖。该药用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病(CLL)、复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。FDA对后两个适应症是加速批准，且患者之前都至少接受过两次全身治疗。FDA批准Idelalisib和利妥昔单抗复方治疗CLL是基于一个积极的国际、多中心、随机和安慰剂对照的三期临床实验(Study)结果。Idelalisib单药的加速批准是基于一个单臂、多中心、开放标签的积极二期临床结果。CAL-是一种有效的选择性的pδ抑制剂，IC50为2.5nM，比作用于其他I类PI3K酶(抑制pα、pβ和pγ；IC50分别为、和89nM)选择性高40到倍。
对于复发性CLL、FL及SLL患者，idelalisib被证明是有效的治疗药物，但意料之外的自身免疫性及感染性毒性的出现则表明新药的研发过程中务必谨慎并严加监测，无论是单独给药还是联合用药。在一项idelalisib与lenalidomide及rituximab联合用药的试验中，研究人员发现的意外毒性包括3级或更高的转氨酶升高、低血压、皮疹、脓毒症及肺浸润等。大多数毒性发生于患者开始使用idelalisib三周后。其他一些研究也揭示了使用该药物时会导致较高的肺炎、肝炎及非感染性结肠炎等自身免疫毒性出现概率。基于上述各种情况，该药物被要求在说明书添加黑框警告，提示有致命和严重的肝脏毒性、腹泻和结肠炎、肺炎以及肠穿孔，并提示紧急处置办法。
其他一些PI3K抑制剂类候选药物目前正在开展三期临床研究，如duvelisib(ClinicalTrials.govidentifiers：NCT，NCT)、umbralisib(TGR-；NCT，NCT)以及FDA已经批准上市的copanlisib(NCT，NCT，NCT)等。另外，RP、buparlisib(BKM)以及INCB等则正处在较早期的临床研究中。
免疫相关毒性的机理
当用于获批的临床适应症时，PI3K抑制剂类药物通常耐受性良好。然而，在药物研发过程中往往会遇到不寻常的及意想不到的不良反应，需要时刻北京治白癜风的医院哪家比较好北京中科医院假
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