本文原载于中华儿科杂志,,53(07)
克罗恩病(Crohnsdisease,CD)是炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)的一种，为一种慢性肉芽肿性炎症，病变呈透壁性，多为节段性、非对称分布，可累及胃肠道各部位和肠外器官，以末端回肠和附近结肠病变为主，临床主要表现为腹痛、腹泻、瘘管形成和肛门病变。目前全世界儿童CD的发病率为(2.5～11.4)/[1]，估计患病率为58/[2]，而国内儿童CD的病例数也逐年上升。年，中华医学会儿科分会消化学组发表了国内儿童IBD诊断规范的专家共识意见，明确了CD诊断的标准和内容[3]。在CD的治疗方面，目前主要有营养支持、药物、外科以及心理治疗等，鉴于CD药物治疗和医学管理的长期性和复杂性，目前国内尚没有形成儿童治疗相关的共识或指南。年10月，欧洲克罗恩病和结肠炎组织(ECCO)联合欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养协会(ESPGHAN)共同发布了儿童克罗恩病治疗共识[4](以下简称共识)。该共识为儿童消化专科医生提供了良好的治疗参考意见。现就该共识的发布背景、要点和特色作一解读。
一、背景
与成人相比，儿童期CD表现更复杂，而且对生长发育和心理健康成长有特殊需求。该共识着重强调了对正在生长发育期的儿童，完全肠内营养(enteralnutrition,EN)是诱导缓解的首选治疗。而大部分儿童期起病的CD患儿需要免疫调节剂进行维持缓解。对存在预后不良因素的患儿，建议使用抗肿瘤坏死因子–α(TNF–α)抑制剂行降阶治疗。
二、CD的治疗目标
儿童CD的治疗目标是减轻疾病症状、促进生长发育、改善生活质量和降低药物毒性，而理想的治疗目标是达到黏膜愈合，早期使用生物制剂和免疫调节剂可提高黏膜愈合率[5]。需达到的黏膜愈合程度目前尚未明确，儿童MRI检查显示炎症和损伤评分可提供评估依据[6]，另外粪钙卫蛋白等非侵入性检查可作为炎症监测的指标之一[7]，但目前针对该项指标的判定值尚未有定论。
提高生活质量也是儿童CD管理的核心内容。生长发育受限是CD患儿在青春期前最主要的特征，也是慢性炎症损伤的结果。约有半数CD患儿存在骨储备含量下降，尤其是营养不良的患儿。生长和骨密度的恢复也可以作为判断疾病控制和治疗有效的标准，尽管早期使用免疫调节剂和生物制剂，也不能完全达到这个标准[8]。
三、CD预后不良的高风险因素
儿童CD预后不良的高风险因素主要包括：结肠部位深溃疡、足量诱导治疗效果不佳、病变广泛、显著生长发育迟缓(身高Z评分–2.5)、严重骨质疏松、起病时有狭窄和透壁性病变(B2、B3型)、严重肛周病变。高风险因素越多，病情越严重，预后越差。共识建议有以上高风险因素的CD患儿最好尽早使用免疫调节剂、生物制剂或进行适当的外科手术切除。
四、营养治疗
EN是指经胃肠道用口服或管饲的方法，为机体提供代谢所需的营养基质及其他各种营养素。全肠内营养(extensiveenteralnutrition,EEN)是指排除常规饮食，将EN作为唯一的饮食来源；部分肠内营养(partialenteralnutrition,PEN)则是指要素饮食占饮食来源的50%，其余营养由常规饮食补充[9]。目前尚没有儿童CD使用EEN治疗的安慰剂随机对照试验(RCT)，但已有的关于EEN和常规药物治疗的RCT研究显示EEN对促进黏膜愈合、维持骨密度和促进生长发育的效果好于激素[10,11,12,13,14]，EEN治疗可显著减少激素治疗的副作用，因此推荐EEN作为诱导活动期CD缓解的一线治疗，但尚未有足够强的数据显示EEN对重度全结肠型CD及孤立性口腔或肛周病变有效；推荐PEN联合其他药物用于部分CD患儿的维持缓解，不推荐PEN单独用于维持缓解治疗。
共识建议EEN治疗持续时间6～8周，如果治疗2周无明显临床效果，则需考虑其他替代治疗；目前还没有EEN治疗结束后如何逐步引入正常饮食的建议，一般为每2～3天在奶粉减量同时增加普通食物的摄入，持续2～3周。
对于EEN的蛋白来源，建议使用整蛋白配方，除非有牛奶蛋白过敏等其他疾病需求才改用要素配方；非要素、半要素及要素配方的治疗效果相当。整蛋白配方价格相对便宜，口感好，不需要经常使用鼻胃管喂养。建议首先考虑经口摄入非要素配方，只有在无法达到足够的热量摄入(大约为每日正常热量需要的%)时再考虑鼻饲喂养，但需权衡生活质量。
近年来有胃肠病学专家提出免疫EN(immuneenteralnutrition,IEN)和生态免疫EN(ecologicalimmuneenteralnutrition,EIEN)治疗的观点。IEN是指在标准EN的基础上添加一些免疫增强剂，如ω–3脂肪酸制剂等，从而达到免疫增强的效果；EIEN则是在免疫营养治疗的基础上，添加以益生菌为主的微生态制剂来拮抗致病菌的过度生长，维护肠道微生态及肠道屏障功能，以达到增强营养支持的效果[15]。但目前循证依据还不足，本共识不推荐ω–3脂肪酸制剂和益生菌用于儿童CD的维持治疗。
年6月日本儿科胃肠病学、肝病学和营养协会(JSPGHAN)发表了儿童克罗恩病处理指南，强调营养治疗对儿童CD诱导缓解的作用与激素相同，推荐首选要素配方的EN治疗[16]。年2月北美儿科胃肠病学、肝病学和营养协会(NASPGHAN)发表了克罗恩病儿童患者应用肠内营养控制肠道炎症指南[9]。与本共识一致，北美指南同样建议EEN作为新发和活动性儿童CD诱导缓解治疗的一线疗法，持续至少8周，甚至可达12周，选用非要素、半要素及要素配方的治疗效果相当。
纵观国内目前儿童CD治疗的现状，诱导缓解阶段选用激素治疗的明显多于EEN治疗。一方面是由于医学知识和经济等原因，营养治疗的理念在医务人员和患儿家属中没有得到很好的推广；另一方面，成功的营养治疗方案是需要临床医师、护理人员、营养师甚至患儿家属、社会心理工作者等团队共同参与，并且医护人员和患儿家属需要经过一定程度的培训。在我国这样一个发展中国家，地区差异比较大，尚不充分具备这些条件。不过近几年，随着社会经济条件和医疗技术的大幅提高，一些规医院相继成立了临床营养科或营养治疗小组，相信CD营养治疗一定能得到进一步的推广，并开展更深入的研究。
五、药物治疗
1．生物制剂：
抗TNF–α是目前儿童CD治疗研究的热点，也是药物治疗中比较有效的治疗，无论在诱导还是维持缓解阶段。TNF–α单抗主要有3种，英夫利昔单抗(infliximab，IFX)、阿达木单抗(adalimumab，ADA)及赛妥珠单抗(certolizumabpegol)，均证实对治疗儿童CD有效[17]，但目前国内批准用于儿童CD治疗的只有IFX。共识推荐抗TNF–α治疗作为慢性活动性肠腔型CD的诱导和维持缓解治疗，及激素耐药的活动性CD的诱导缓解治疗；对于有预后不良高风险因素的CD患儿，抗TNF–α治疗推荐作为首选诱导和维持缓解治疗，有肛周瘘管的患儿同时建议给予适当的抗生素和外科干预(如瘘、脓肿切开或挂线引流)；对合并有严重肠外表现者，如重度关节炎、坏疽性脓皮病等，应早期使用抗TNF–α治疗。
TNF–α单抗药物的推荐使用剂量如下：(1)注射用IFX剂量(静脉滴注)：诱导缓解5mg/kg，首次用药后的第2周、第6周分别给予第2针和第3针，维持缓解5mg/kg，每8周1次；如无反应或药物浓度低可加量至10mg/kg，或者每4周使用1次；如药物谷浓度超过8～10μg/ml或已达到缓解，可考虑减少剂量；(2)注射用ADA剂量(皮下注射)：诱导缓解首次2.4mg/kg(最大mg)，第2周1.2mg/kg(最大80mg)，之后每隔1周给予0.6mg/kg(最大40mg)；或者按照体重考虑下述方案，治疗时间间隔不变，40kg以下的患儿第1周给予80mg/次，第2周给予40mg/次，第3次给予20mg/次，40kg以上的患儿第1周给予mg/次，第2周给予80mg/次，第3周给予40mg/次，如无反应或药物浓度低可每周使用1次。
共识中关于抗TNF–α治疗的要点：(1)应在第2或3次剂量使用后评估抗TNF–α治疗疗效，如无明显疗效则停用；(2)治疗前无需常规给予醋氨酚、激素或抗组胺药；(3)治疗前必须进行结核感染检测(胸部X线检查，PPD皮试或γ干扰素释放试验)；(4)抗TNF–α药物抗体可引起急性输液反应和迟发型过敏反应，导致有效血药浓度降低以及药效欠佳；(5)如果部分患儿起效慢或疗效欠佳，可检测血药浓度和IFX或ADA的抗体来决定是否停药或调整用药；(6)抗TNF–α治疗达到持续缓解后，特别是内镜或影像学证实达到完全缓解后，可以继续规则抗TNF–α治疗，或者降阶为巯嘌呤类药物[硫唑嘌呤(AZA)、6–巯基嘌呤(6–MP)]或甲氨蝶呤(MTX)治疗；(7)单用IFX患儿加用AZA或MTX可逆转免疫原状态(如抗抗体消失、血药浓度恢复、临床有效)，如检测到相关的抗TNF–α药物抗体，可以选择增加药物剂量或加用免疫抑制剂；(8)如果患儿对一种抗TNF–α制剂不耐受或无效，可考虑使用另一种生物制剂，如果一种生物制剂增加剂量无效或抗体滴度很高，同样可考虑使用另一种生物制剂；(9)临床胃肠病专科医师应在维持缓解阶段根据血清药物浓度来调整给药剂量和周期，目的是为了维持持续的临床缓解。
IMAgINE研究是首个在儿童中评估ADA疗效的双盲RCT，结果显示54周时高剂量组和低剂量组临床缓解率分别为33.3%和23.2%，在高剂量组中未使用过IFX治疗的缓解率为45.1%，使用过IFX治疗的缓解率为19%[18]。
抗TNF–α治疗的不良反应主要有：(1)急性输液反应，主要表现为气促、颜面潮红、恶心、头痛、低氧血症和心动过速，停止输液或减慢输液速度后症状消失很快；输液前用药(抗组胺药、解热镇痛药或激素)不能预防急性输液反应的发生；严重的输液反应是再次使用IFX的禁忌证；(2)迟发型过敏反应，一般发生在药物输注至少1d后，可表现为关节痛和关节肿胀，伴或不伴有发热和皮疹等特征；(3)有研究显示IBD儿童接受IFX治疗有3.3%(49/)发生严重感染，如败血症、脑脊髓膜炎、肺炎、脓肿、带状疱疹或水痘病毒感染、EBV相关性嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症、皮癣和机会真菌感染等[19]；(4)抗TNF–α治疗的远期潜在风险主要是恶性肿瘤，但目前尚不能将肿瘤风险与抗TNF–α药物关联起来。
TNF–α单抗生物制剂价格昂贵，如有效则需要规则持续用药，长期的经济负担使得国内大多数家庭难以承受；另外国内儿童结核感染发病率较国外高，对合并这类感染的患儿往往不推荐使用生物制剂治疗；再者目前国内CD儿童应用生物制剂的经验尚不足，缺乏大规模、多中心的研究，这些都使其在国内的应用受到一定的限制。随着社会经济水平的提高，以及分子免疫学及基因学治疗的不断发展，相信未来生物制剂治疗会在国内得到更好的应用。
2．糖皮质激素：
共识推荐糖皮质激素用于非EEN治疗的中、重度活动性儿童CD的诱导缓解治疗；对于轻、中度回盲部CD，推荐用布地奈德替代全身激素治疗，对于结肠远端轻度病变，可考虑用灌肠制剂；不推荐糖皮质激素用于维持缓解治疗。推荐使用剂量如下：活动性CD口服泼尼松(泼尼松龙或等效)1mg/(kg·d)，最大剂量40mg/d，如疗效不佳，可增加至1.5mg/(kg·d)，最大剂量60mg/d；严重或活动性病变口服治疗无效时可改为静脉使用；布地奈德口服起始剂量9mg(最大12mg)，诱导缓解4周后开始减量，每7～10天减量1次，10～12周内逐渐减量。共识推荐的糖皮质激素(泼尼松/泼尼松龙)使用及减量剂量如表1所示。
糖皮质激素的不良反应与使用剂量和时间有关，但存在个体差异；布地奈德也有不良反应，但发生几率较少；目前还没有任何生物标记可以用来预测发生不良反应的风险；儿童使用糖皮质激素治疗的最大问题是生长迟缓，建议晨起一次性口服全天剂量以减少对生长的潜在危害，同时能不用尽量不用激素或者使用最小有效剂量。
3．免疫抑制剂：
治疗儿童CD的免疫抑制剂主要包括巯嘌呤类药物(AZA或6–MP)和MTX。共识推荐巯嘌呤类药物和MTX用于维持治疗预后不良的无激素缓解的CD患儿，不推荐巯嘌呤类药物单独作为诱导缓解；MTX可作为主要的维持缓解治疗药物，或作为巯嘌呤类药物治疗失败后的替代药物；均不推荐用于诱导缓解治疗。儿童推荐剂量：正常代谢的患儿推荐口服AZA剂量为2.0～2.5mg/(kg·d)，6–MP剂量1.0～1.5mg/(kg·d)；MTX每周剂量为15mg/m2，最大25mg，如几个月后持续完全缓解，炎性指标趋于正常，可减量至每周10mg/m2，最大15mg。MTX给药途径建议皮下注射或静脉注射，如疾病活动性较低或已经维持缓解，可考虑改为口服。
临床使用巯嘌呤类药物治疗儿童CD时需注意：(1)巯嘌呤类药物达到最大疗效可能需要8～12周；携带硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)纯合子基因或酶活性极低的CD患儿禁用巯嘌呤类药物，如携带杂合子基因或酶活性低下者应减量使用，如酶活性正常则初始治疗需足量，无需逐渐减量；检测TPMT酶的活性(基因型或表型)有助于判断发生骨髓抑制的风险，最新的NASPGHAN声明建议如果条件允许，应在治疗之前检测[20]；但即使TPMT酶的活性正常，亦可能发生血细胞减少，另外如果最近3个月内患儿输注过红细胞，酶活性检测结果是不准确的。国内研究显示我国成人TPMT酶活性呈单峰分布，很难计算出TPMT酶活性预测骨髓抑制的临界值[21]，儿童TPMT酶活性方面的研究更加缺乏；(2)在最初治疗的1个月内应每隔1～2周监测全血细胞计数和肝酶，使用巯嘌呤类药物者应每3个月定期监测；(3)使用巯嘌呤类药物治疗6周内有发生急性胰腺炎的风险，如发生需停药，但需谨慎鉴别药物相关的胰腺炎与IBD肠外累及的胰腺炎；(4)如出现流感样或急性胃肠炎症状，可考虑AZA和6–MP互换使用；(5)如出现转氨酶值大于正常值的2倍，可能是暂时的，停药或减药后可恢复正常；(6)如丙氨酸转移酶(ALT)升高，血细胞减少或者疗效不佳，需测定血巯嘌呤代谢产物(6TGN和6MMP)浓度；(7)当别嘌呤醇与巯嘌呤类药物联用时，后者剂量需减至原剂量的25%～33%，标准成人别嘌呤醇剂量为mg/d，儿童应根据体重减量至50～75mg/d；(8)正在或既往曾使用过巯嘌呤类药物的患儿，需要注意防晒和定期皮肤病筛查。
临床使用MTX时同样要注意：(1)注射给药1h前可预防性应用昂丹司琼以减少恶心、呕吐，所有患儿MTX给药24～72h后均应口服叶酸以减少不良反应发生，剂量为5mg/周或1mg/d，持续5d；(2)定期监测全血细胞计数和ALT水平，如果ALT和天冬氨酸转氨酶(AST)正常，则不需要肝活检；(3)妊娠期及之前3个月禁止使用MTX(包括男女)。
4．抗生素：
共识推荐抗生素(如甲硝唑或环丙沙星)用于肛周瘘管的治疗；对于比较严重的肛周瘘管，抗生素应联合其他治疗；对于伴有小的腹腔脓肿而没有瘘管和未使用免疫抑制剂治疗的患儿，可考虑单用抗生素或联合手术治疗；不推荐使用抗分枝杆菌抗生素及长期使用抗生素。儿童推荐剂量：甲硝唑10～20mg/(kg·d)，环丙沙星20mg/(kg·d)。对轻、中度的儿童CD可考虑用阿奇霉素和利福昔明诱导缓解。
5．沙利度胺：
虽然有报告显示沙利度胺对难治性CD有效，最近的一项双盲安慰剂对照研究纳入56例活动性CD患儿接受沙利度胺1.5～2.5mg/(kg·d)和安慰剂治疗52周，结果显示临床缓解率分别为46.4%和11.5%[22]，但共识指出目前没有足够证据推荐沙利度胺，仅可作为对抗TNF–α药物不耐受或无反应患儿的维持治疗的替代药物。青少年口服剂量为50mg/d，儿童2mg/(kg·d)。如选用沙利度胺作为维持治疗药物，应严格掌握用药指征，因为该药的致畸性和很多潜在的副作用。在治疗达到一定的累积剂量(有报道为28g[23])后，会出现神经炎，且是不可逆转的，所以必须告知患儿及家长密切注意有无出现麻木感和感觉异常等。共识建议每6个月进行一次详细的神经肌肉和心理检查，一旦确定发生周围神经炎或出现眩晕、多梦、焦虑、幻觉等需停药，且在治疗期间必须严格避孕。国内郑翠芳等曾经用沙利度胺治疗6例激素不敏感、激素依赖或合并结核感染的炎症性肠病患儿，发现其临床效果显著，不良反应小[24]。
6．氨基水杨酸类：
5–氨基水杨酸(5–ASA)仅推荐用于轻度的CD患儿。对轻度结肠炎症的儿童可使用5–ASA诱导缓解，柳氮磺胺嘧啶较其他5–ASA药物诱导缓解结肠病变的CD效果好，但对于小肠病变无差异。儿童CD口服5–ASA剂量50～80mg/(kg·d)，最大4g/d。尚无证据显示5–ASA可诱导黏膜愈合，因此5–ASA也仅作为辅助治疗。
7．益生菌：
益生菌不推荐作为维持缓解治疗。和标准维持治疗相比，益生菌不能明显降低疾病的复发风险。
六、外科手术后的维持治疗
共识推荐外科手术后继续药物维持治疗，维持缓解药物首选硫唑嘌呤类，其次可选择PEN或抗TNF–α制剂。对于手术后是否需维持治疗应根据术前治疗及疾病复发风险评估后决定。手术后缓解的患儿，如果有病情进展或预后可能不良，可考虑使用抗TNF–α药物维持治疗。如对免疫抑制剂不耐受或禁忌，特别是同时有营养不良的CD患儿，手术后选用EN维持治疗6～9个月，再行结肠镜检查来指导后续治疗。术后3个月给予甲硝唑可降低复发风险，但因长期使用的副作用故不推荐常规使用。研究显示手术治疗后1年内临床和内镜下的复发率分别为20%～25%和65%～90%[25]，复发相关因素主要有：年幼起病、吸烟、病程长、小肠或回肠结肠病变、肠穿孔、NOD2/CARD15突变、切除肠段病理检查发现肉芽肿等。
七、退出策略
CD为慢性复发性疾病，尤其对于儿童起病的CD，病程冗长。共识指出如果证实治疗有效，免疫抑制剂和抗TNF–α制剂通常需要维持至少几年时间。如果患儿在生长发育停止前持续缓解数年，内镜检查、小肠MR均证实黏膜愈合，同时粪钙卫蛋白、血白细胞、血红蛋白、C反应蛋白、红细胞沉降率等无异常，且与家长充分沟通权衡利弊后，可考虑暂时停止药物治疗。但儿童CD完全停药通常是不明智的，除非少部分患儿病情很轻很局限，已经完全缓解很长时间而且与家长充分沟通复发和其他并发症的风险。
共识最后建议在长期缓解的CD患儿中，推荐降阶疗法以减少花费和药物副作用，尤其后者对儿童和青少年更重要，因为CD的治疗通常需要很长的时间。共识总结了儿童CD的治疗流程图，见图1[4]。
图1
儿童CD的治疗流程图
近年来儿童CD呈现持续增长的发病趋势，该病是一种慢性致残性的肠道炎症性疾病，正引起大家越来越多的北京白癜风的最好医院白癜风诚信坐标企业
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