激素抵抗/依赖型溃疡性结肠炎的生物制剂治疗
江学良
山东中医药大学二附院
医院
近年来，我国溃疡性结肠炎（UC）的发病率显著升高。中重度UC患者人数也呈上升趋势。我国的一项多中心回顾性研究显示，中/重度UC分别占UC患者的42.9%、21.7%。
约有30%-40%的中重度UC患者，对激素治疗无临床反应。这一类的患者治疗难度大，死亡风险高。因此，激素治疗无效或依赖型UC患者的临床应对措施尤为重要。
来自山东中医药大学二附院的江学良教授，在西安杨森免疫学术论坛上做了“激素抵抗或激素依赖型UC的生物制剂”的发言。下面请看Dr.M来自会议现场的听课笔记。
激素抵抗/依赖性UC的定义
激素抵抗性UC
急重症：泼尼松0.75mg/kg/天，或等量静脉激素治疗3天无缓解
非急重症：泼尼松0.75mg/kg/天，活等量静脉激素治疗超过4周无缓解
激素依赖性UC
激素治疗3个月内，不能减量至相当泼尼松10mg/天以下，且活动性疾病无复发。
停用激素3个月内复发。
激素抵抗/依赖性UC的预测因素
Travis评分或Ho评分：
Travis高危是指，符合第3天大便次数＞8次，或大便次数3-8次且CRP＞45mg/L，即为高危患者。
ECCO共识关于激素抵抗的早期识别：
临床指标：治疗第2天血便12次/天；治疗第3天血便3-8次/天，且CRP45mg/L或血便8次/天
X线指标：放射学检查示结肠襻扩张5.5cm；肠梗阻征象（3个以上小肠袢积气）
内镜指标：结肠深溃疡
激素抵抗/依赖性UC患者的转换策略
急重症UC患者：静脉激素治疗第3天无效，应进行转换治疗。可转换药物有：英夫利西单抗（IFX）或环孢素。
非急重症UC患者：激素治疗4周疾病仍未缓解，应进行转换。可转换药物有：英夫利西单抗（IFX）、免疫抑制剂。
激素依赖性UC患者：激素治疗3个月内，无法将泼尼松剂量减至10mg/天，应进行转换。可转换药物有：硫嘌呤类、抗-TNF制剂、维多珠单抗、甲氨喋呤。
激素依赖性UC患者：停用激素3个月内复发，也应进行转换。可转换药物有：硫嘌呤类、抗-TNF制剂、维多珠单抗、甲氨喋呤。
生物制剂可用于激素抵抗和激素依赖患者的治疗。年NICE指南就指出，英夫利西单抗（IFX）可用于急性重症UC的挽救治疗。年ECCO共识继续推荐，IFX可用于急性重症UC患者挽救治疗或者转换治疗。
生物制剂上市至今，积累了越来越多的临床使用经验。生物制剂的使用时机和策略，也在逐步发生改变：
时机从挽救治疗到一线治疗
UC的反复发作显著地影响患者的生活质量。顽固性亚急性非住院患者，使用激素或免疫抑制剂无法很好的控制临床症状，这一类患者需要考虑使用生物制剂。
对于亚急性和非住院的中重度UC患者来说，如果糖皮质激素，巯嘌呤或硫唑嘌呤等常规治疗无效的话，可以使用生物制剂治疗，尽可能避免手术。
NICE指南提及，抗-TNF生物制剂可用于传统治疗无效的中重度活动性UC的治疗。发布的ECCO共识，推荐IFX用于口服激素难治性活动性UC、激素依赖UC和免疫抑制剂难治性UC。英夫利西单抗（IFX）为顽固性UC治疗提供了新选择。
疗程从诱导缓解到维持缓解
生物制剂使用疗程从诱导缓解扩展到维持治疗。年ECCO共识指出，抗-TNF治疗应答者，宜继续单用该药，或合用硫唑嘌呤类药物维持缓解。
从低剂量到常规剂量，再到个体化剂量：
发表于新英格兰杂志的临床研究，发现5mg/kg英夫利西单抗（IFX），对于中重度患者有良好的疗效。这奠定了IFX临床应用的剂量。
但现实由于患者经济情况，出于无奈可能会选择低剂量使用。但低剂量往往无法达到有效的药物浓度，很可能影响药物的疗效。
最近的研究发现，监测血药浓度，控制IFX谷浓度在3-7μg/ml能有效的维持IFX的疗效。这也开启了IFX使用的个体化时代。不同的患者，通过调整剂量，控制谷浓度在有效浓度范围。
联合用药转变：从单一用药到与硫唑嘌呤联用
指南推荐使用抗-TNF治疗时，联合应用免疫抑制剂治疗。联合用药的疗效优于单用生物制剂或单用免疫抑制剂。
从治疗肠内病变到肠外表现治疗的转变
IBD患者可能会出现一些肠外并发症。对于有肠外表现的患者，生物制剂是更加合适的治疗手段。年ECCO共识推荐，英夫利西单抗（IFX）用于UC合并关节病，和UC合并坏疽型脓皮病的治疗。
中国《抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识》也指出，抗TNF药物适用于以下UC患者的治疗：
静脉激素抵抗的重度活动性UC；
激素依赖活动性UC免疫抑制剂无效或不耐受（存在禁忌证或严重不良反应）者；
活动性UC伴突出肠外表现（如关节炎、坏疽性脓皮病、结节红斑等）者。
总结：
生物制剂可以用于急性重度UC的挽救治疗；
生物制剂也可以用于顽固性UC的一线治疗；
生物制剂可以用于顽固性UC合并肠外病变治疗；
生物制剂治疗UC的整体重要性和地位，在进一步加强。
(本文内容基于学术会议个人听课笔记，不代表讲课专家观点，仅供个人学习交流)
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