本文作者：keketunxi
免疫检查点抑制剂副作用：
随着Opidivo和keytruda在中国?陆的全?上市，免疫检测点抑制剂的使?开始普及。这?“神药”引领了年诺?尔医学奖，创造了?数治愈晚期癌症患者的奇迹。可是，这把双刃剑亦可能对?体的免疫系统及器官造成严重的损伤，甚者导致死亡。
与细胞毒性疗法（化疗放疗等）副作?不同，免疫检测点抑制剂的副作?讲究早发现早处理。越早?预，越有可能清除副作?；反之，越晚发现越可能导致不可逆的后果。
免疫检查点抑制剂发?的炎症反应?常类似于?身免疫性疾病。即使在治疗暂停数周甚?数?之后也会出现。因此患者，家庭护理?员和医护?员了解其副作?的特征及处理?法很有必要。本?汇总了近期针对获得免疫相关不良事件（ir-AEs）处理策略的相关?献[1-2]，阐明治疗中可能出现的副作?的识别及处理?法。
图1概括了副作?发?率及常?位置。根据受影响的器官系统和分级，现有的毒性最佳管理建议各不相同。下文的表格灰色部分我们列出1-2级毒性的表现。1级毒性需要密切监测。2级毒性大多需中断治疗，皮质类固醇给药（泼尼松或甲基强的松龙0.5至1mg/kg/天）直至症状恢复至1级或更低。对于3级或4级免疫相关副作用以下我们按疾病分类阐述，并在表格的橙色部分（第二栏和第三栏）总结它们的表现和相应的处理?法。此外，关于本文未列出的肌?关节，?液，眼部副作?请参照?献[1]的Table5,8,10。
图1:免疫检查点抑制剂（PD-1,PD-L1,CTLA-4）相关不良事件发?率（左图为1-2级，右图为3-5级）于各类副作?的分布。
皮肤毒性
1级皮肤毒性大多无症状或不影响生活质量，2级开始就需要诊断干预。
严重皮肤副作用（3/4级）在?剂量?质类固醇治疗失败的情况下（?达2mg/kg/天），可以采?额外的免疫抑制治疗?案：建议使?利妥昔单抗mg/m2代替?剂量?质类固醇治疗?疱性?肤病和环孢菌素IVIG（静脉注射免疫球蛋?），?于严重或类固醇耐药的SCARs（严重?肤不良反应），包括SJS（Stevens-Johnson综征），TEN（中毒性表?坏死松解症），急性全身性发疹性脓疱病DRESS（嗜酸性粒细胞增多症和全身性癫痫的药反应）综合征）/DIHS（药物诱发的超敏综合征）。
皮肤毒性应对全解
?肠结肠炎
1/2级小肠结肠炎患者的大便次数增多，但增多次数少于6次，同时肠造?分泌物增加。此时应该检查的项目：?液-测试乳铁蛋?和钙卫蛋?；筛查艾滋病毒，甲型和?型肝炎，结核病史；成像（例如，腹部和?盆的CT扫描，胃肠镜检查与活检）。
3/4级?肠结肠炎主要发?于IO/IO组合（抗-CTLA-4加抗-PD-1抗体）中，在晚期??素瘤中?达13％。然?，即使是单独使?ICI也会导致严重的结肠炎（1％的患者）。此外，?甾体类抗炎药（NSAIDs）与免疫检查点抑制剂诱导的?肠结肠炎的增加可能有关。在3级或4级ir-AE的情况下，类固醇?反应患者可给予5-10mg/kg的英夫利昔单抗。施?维多珠单抗（抗整联蛋?抗体）是英夫利昔单抗难治和/或TNF-α阻断禁忌的患者的选择。
小肠结肠炎应对全解
肝炎
1/2级肝炎无症状，3级肝炎（AST/ALT5-20×正常值上限和/或总胆红素3-10×正常值上限）：如果?质类固醇治疗3天后评估未改善，则需开始第?种免疫抑制剂，如霉酚酸酯1g?天两次。
肝炎应对全解
肺炎
1级毒性下，如果影像提示肺炎进展，暂停免疫治疗，每3-4周CT一次，影像显示情况改善则可重新开始免疫药物使用。
2级毒性下，口服强的松1-2mg/kg/每天，后慢慢减至5-10mg/每周的剂量服用4-6周。如果服用强的松48-72小时内无临床改善，则以3级毒性对待。
恶化?3级ir-AE需永久停药，静脉注射泼尼松1-2mg/kg/天，如果没有观察到改善，则在5天内加?英夫利昔单抗，霉酚酸酯，或静脉注射免疫球蛋?，或环磷酰胺。危及?命的4级肺炎则需要经验性抗?素和??管肺泡灌洗进?紧急?预。如果对诊断有任何疑问，使???管镜检查。
肺炎应对全解
内分泌
?部分情况下内分泌功能障碍（甲状腺机能减退，甲状腺机能亢进，肾上腺功能不全，垂体炎）可以在症状缓解的基础上继续使?免疫检查点抑制剂的治疗。糖尿病患者除外。出现视?改变，严重头痛和多种内分泌异常（包括多种电解质改变）时，可?颅脑MRI排除垂体炎。
内分泌功能障碍应对
神经系统毒性
重症肌??，格林-巴利综合征，周围神经病变，?主神经病变，?菌性脑膜炎，脑炎和横贯性脊髓炎等神经系统疾病在1级时无症状，2级会干扰正常生活。
3级治疗?1-2mg/kg/天泼尼松，如果没有类固醇反应，则考虑静脉注射免疫球蛋?或?浆置换。
神经毒性应对全解
??管并发症
??管并发症（?肌炎，?包炎，?律失常，??衰竭和?管炎的?室功能受损）需要?质类固醇给药。如果分级恶化（3级或4级），对?质类固醇没有反应，则需通过添加霉酚酸酯，英夫利昔单抗或ATG（抗胸腺细胞球蛋?）来调整治疗。
心血管毒性应对全解
肾炎
肾炎：肌酐3x基线，则副反应分级在1/2级。
肾炎（3级）需要永久停止免疫检查点抑制剂;给予皮质类固醇0.5-1mg/kg，如果恶化或无改善，则增加至1-2mg/kg/天，并在4-6周内逐渐减量。
肾炎应对全解
参考文献：
[1]Brahmeretal,ManagementofImmune-RelatedAdverseEventsinPatientsTreatedWithImmuneCheckpointInhibitorTherapy:AmericanSocietyofClinicalOncologyClinicalPracticeGuideline,JournalofClinicalOncology,volume36()17
[2]Rudzki,Managementofadverseeventsrelatedtocheckpointinhabitationtherapy,memo()
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