研究重点
当前成果：
1.肠道菌群的改变被认为与IBD的病因有关，抗生素的使用与IBD的发病率可能存在联系。
2.我们通过大人口基数分析显示1岁时应用抗生素与幼儿IBD发病明显相关。
3.在英国，在克罗恩病诊断之前的2-5年使用抗生素在克罗恩病的调整比值比呈1.3倍增加。
新发现：
1.-年依据加拿大人口基数诊断为IBD的患者中，在抗生素的使用和成年人IBD发病之间存在明显的剂量依赖。
2.这种联系于疾病的类型不相关，但与个体首次被记录IBD诊断的五年期间有关。
3.这种联系因分析不同时期而出现差异。
4.数据显示在抗生素的前期使用和IBD最后的发病之间存在联系。迄今为止，更深的证据显示因抗生素的使用导致肠道菌群的改变或许与IBD的发病有关。
AssociationBetweentheUseofAntibioticsandNewDiagnosesofCrohn’sDiseaseandUlcerativeColitis
抗生素的使用与克罗恩病和溃疡性结肠炎的新发诊断的联系
目的：本研究的目的是为了证实在诊断之前的2～5年使用抗生素是否与大肠炎性疾病的发展有相关性。
方法：这是一个基于曼尼巴托大学炎性肠病流行病学数据库的人口的巢式病例对照分析。根据年龄、性别、地理位置，总数为例于年至年的诊断为IBD的受试者被分为6组对照中。抗生素的数据则是从曼尼巴托药物项目信息网络中获取。MDPIN是一个可以追溯到年的记录所有曼尼巴托处方药物的复杂数据库。
结果：诊断的平均年龄为43.4岁。总体上说，对比7%的对照，12%的病例在试验之前的两年间接受过3种以上药物治疗。这些患者的比值比为1.5%。在病例和对照中使用大于等于3种处方的差异在试验前的3、4、5年具有一致性。抗生素的使用与克罗恩病和溃疡性结肠炎均有相关性，在使用1种或2种以上处方的克罗恩病患者中，这种相关性更明显；在使用三种以上的处方的溃疡性结肠炎患者中，这种相关性更明显，在试验期间，观察抗生素使用的剂量依赖性联系和IBD的风险。
结论：诊断为IBD的受试者更可能在诊断之前接受2-5年的抗生素治疗。抗生素的使用可能作为IBD病因学中的一种倾向因素。
前言
IBD包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。评估约万美国和加拿大地区患有CD或UC的患者，发现CD的特点是慢性炎症可发生于胃肠道的任何部位，UC的发病仅侵及结肠。尽管在理解疾病机制上有所进展，在IBD的病因学上很大部分仍是未知。
现代理论形容IBD的病因是多因素的，涵盖了遗传倾向和肠道免疫应答的变异。IBD在同卵双胞胎中的低一致性和动态的流行病学均强调了环境因素的重要性。因为在IBD患者中肠道菌群种类的差异显示在减少，并且被明确区分，普通共生菌在IBD的病因学所在比重逐渐增加。
抗生素的使用显示在总体水平和对特定微生物种群方面均改变了肠道菌群；而且研究显示这种改变是长久持续性的。因此，有证据显示抗生素的使用与小儿和成年IBD的发病之间存在联系。然而，在此之前仅研究了抗生素在CD中的影响，没有结合北美背景、抗生素药物的间接使用、或在抗生素的使用上追溯性地主观地使用收集信息进行探究观察。因此为了缩小文献差距，使用有大人口基数的研究数据库，本研究目的是探究诊断前使用抗生素与CD和UC治疗的相关性。
方法：
数据来源
源于曼尼巴托的联合人口基数的管理数据（医生，医院，药物，保险）均是可以利用的。曼尼巴托是一个提供独立公共的卫生保健（MH），有着万名居民的加拿大的中心省份。几乎所有曼尼巴托的医生因所提供服务的补偿向MH提供账单索赔。医生的账单索赔使用三位数ICD9编码去记录单个初发诊断。在/04财年之前，医院使用五位数ICD9编码，在/05财年改使用ICD10编码。与医学相关的16个列出的诊断可以在每个时期都被记录。自从/96财年，所有处方药物被记录在药物处方信息网络中（DPIN）。加拿大保健中心定制的药物识别码和WHO制定的ATC等级方案均被记录在DPIN中。DPIN数据也被用于其他IBD的研究中。DPIN包含药物使用日期的信息，不包含药物被列出的日期的信息。MH通常也包括在出生，死亡和个体市民的进出移民方面常规更新的人口注册信息。自从年，人口登记就对个体居民保有一个独特的个人健康识别码；通过识别码，将登记信息、医生、医院和DPIN数据连接起来以促进曼尼巴托所有居民的纵向医疗的历史发展。管理数据于曼尼巴托的IBD调查使用中验证。
曼尼巴托大学的IBD流行病学数据库
用于鉴别IBD患者的管理数据病例规范在年经过UMIBDED的验证，并时常被用于别处。简单地说，UMIBDED包含IBD病例和对照的明确管理数据，病例和对照均来自于在年4月1日至年3月31日有健康保险的个体。标准须符合在曼尼巴托至少生活两年以上的居民，同时经过至少五名医生访视或住院以ICD9作为诊断的IBD患者。ICD10代码包括K50和K51.UC或CD的状态主要依据前九个ICD代码赋值。同自评量表和病例回顾对比，本病诊断标准的敏感性和特异性均超过90%。病例记录日期依照第一次诊断为IBD的日期。病例和对照依据性别、居住地区和年龄随机分配。最后，完成选自和联系于UMIBDED的病例和对照记录。
队列研究的鉴别和排除标准
所有在/02到/08财年诊断为IBD的新病例均通过UMIDBED确定。/02财年选择起始时。对于DPIN的数据收集起始于/96财年。根据Card的工作成果，我们仅想收集有药物处方数据的至少近五年病例和对照。在本次研究中，在试验日期开始前，受试者被要求已经在曼尼巴托连续生活居住至少五年时间。
抗生素的使用和处理诊断不明的IBD的规范
基于曼尼巴托的早期工作，抗生素的适用范围涵盖ATC代码中的所有抗生素，除外静脉注射使用的抗生素和局部应用的抗生素。在IBD试验日期之前，受试者所有的抗生素使用均被记录。因为抗生素通常被用于治疗IBD。在受试之前应用抗生素是应被排除在外的。由于药品配比极度右偏，并解释可能的非线性影响，抗生素的使用被以0、1、2、3计分。为了主要的分析，同时与之前已出版的成果对比，在试验之前2-5年内抗生素使用的累计数量在回归模型中被检测。在这些分析中，当差异性极度右偏，抗生素的累计数呈对数转换。在子分析中，检测是否与抗生素的种类有关，将抗生素分为四环素类、盘尼西林、大环内酯类、甲硝唑、克林霉素、头孢类、磺胺类和喹诺酮类及其他。由于甲硝唑用常被用于治疗胃肠道类疾病，同时为了减少反向因果关系引起的偏差，我们对所有甲硝唑的药物处方和其适应症进行分析。我们通过甲硝唑药物的使用日期和医师7天内进行的诊断分析评价。即使不是决定性的，但其仍然给我们提供了在因胃肠道症状而诊断出IBD类疾病时甲硝唑可用于哪类疾病的适应症。然后，我们又对除甲硝唑外其他在IBD诊断之前抗生素的使用进行了分析。
个体药物应用的不同根据涵盖试验前2-5年内一年未使用抗生素治疗进行调整。未使用抗生素的模型按照同使用的组别同样的方式进行分组。为了处理因抗生素对未诊断明确的IBD类疾病出现的潜在混杂因素，所有医生在试验的2-5年间去诊访有胃肠道疾病诊断的患者，这对病例和对照均有意义。排除UC或CD代码的所有访视诊断均以ICD9记录。胃肠道相关的访视治疗也以同种方式分类。
统计分析
根据本研究的病例对照设计，使用回归分析模型。记录病例间和依据年龄、地理位置的对照的调查优势比，同样记录未使用抗生素和胃肠道相关疾病治疗的优势比。另外全球模型包含所有的IBD疾病，UC和CD的模型将被分开记录。由于记录的年份不同，数据按照财年分类。年龄按照18以下，19-64和65岁以上进行分类。我们也按照19、19-29、30-49、50-64和65+分类进行分析。为了简洁，我们仅展示这些成果的概要。同之前研究对比，对抗生素种类、药物使用累计数的对数转换、试验之前的2-5年，每个主要类型的抗生素的分级进行分析均会被用在回归模型中。最后，作为一个附加的分析，通过使用假定的柏松回归模型我们检测分析距试验一年时期的抗生素使用结果。该分析用于检测于试验日期前后、病例对照之间药物应用的改变与IBD诊断的相关性。分析采用Stata9.2.
结果
例受试者经过了排除和纳入标准，其中例为IBD病例。表一提供了病例和对照的特点。病例诊断的平均年龄为43.4岁。对于66%的对照组，病例组大约56%名受试者在试验前的两年未经过抗生素治疗，尤其12%病例组在试验前经过3次及以上的抗生素治疗，同比对照组仅有7%。这种差异在试验前的3、4、5年具有一致性。CD诊断占IBD的46%，CD诊断在年龄方面呈年轻化。
在回归分析中于试验前2-5年对未使用抗生素治疗和GI相关疾病的受试者进行分析，与于受试之前2年接受一种及以上抗生素治疗的比值比为1.2（表二）。接受2次以上和3次以上药物治疗的风险分别增至1.4和1.5。虽然因为时间的关系，影响范围总体上减少，但仍在这些年间仔细探查了抗生素使用的剂量依赖性和IBD的风险。例如，受试的5年前，使用≥1、≥2、≥3次抗生素的AORs分别为1.1、1.2、1.3。因为该分析的敏感性，我们重复我们的分析，排除每年使用≥5、≥10次抗生素的受试者。总体而言，抗生素的使用与IBD疾病的发生呈正相关，即使在时间不同AORs有所降低。
表三同样包含了UC和CD的AORs。总体而言，抗生素的使用与UC和CD均相关，在≥1和≥2次的抗生素使用上，与CD的相关性更明显，≥3次的抗生素使用则与UC相关更明显。
表三以财年分层的分析结果。在试验之前的四年期间里，两段财年均有明显的统计学意义。在试验的4-5年前，后一财年的试验时期具有明显的差别。然而在两段时期，均有明显的统计学差异。
在表四中则展示的是按年龄分层的模型结果。在18岁的年龄组中，试验的统计学意义并不明显。在19-64组别中，抗生素的使用与IBD诊断之间剂量依赖联系有明显相关性。在≥65的组别中，抗生素的使用与试验后的2-3年IBD改善有关。在病例每四年的观察中，使用≥3次抗生素治疗的患者在IBD诊断方面有所增加；在其后四年，未有明显联系。在累计数应用在回归模型中，19-64和≥65的年龄组别中有明显的联系。在子分析中，凭借更细化的年龄分组，结果显示抗生素的使用与IBD的联系在所有年龄组别中呈一致性，在30-49和50-64组别中，联系更显著。
表五展示了通过对照研究检测抗生素种类的回归模型中的结果。排除克林霉素及其他，所有抗生素均与IBD的发生有明显相关。在盘尼西林中，联系最弱，而甲硝唑中联系最强。表六显示结合甲硝唑使用时间的医生诊断。仅纳入了1%的诊断。在这些病例中联合甲硝唑最常见的诊断为ICD-9-，占20.7%。在对照组中最常见的诊断为ICD-9-，占18.2%；ICD-9-紧随其后，占5.9%。排除甲硝唑，在IBD诊断前的2、3、4、5年期间使用≥3次抗生素的AOR分别为1.4、1.5、1.4、1.3。2-5年的累计AOR为1.2.
在试验前后1年的抗生素使用的检测分析中，并忽略试验前后7天周期的抗生素使用，我们发现对照组在试验前后有平均0.89和0.78的抗生素使用频次。病例组则分别为1.44和1.46。柏松回归分析用于测试试验前后的时期*IBD状态交互作用，这种交互作用具有统计学意义。
在所有模型中，我们在未使用抗生素组发现了积极联系。当超过2/5年未使用抗生素的累计数进行对数转换，其AORs从未超过1.2。
讨论
在此次研究中，我们可以证实在抗生素应用于IBD成人发病之间有显著相关性。该相关性不因疾病种类不同而有差异。此外，独立时间段之间的影响也具有相关性。
我们的研究具有一定优势。首先，我们是基于大人口的数据分析，因此理论上讲涵盖了所有曼尼巴托IBD患者。其次，因为应用了管理数据，这就排除了因药物使用和医生诊断而出现偏差的可能。第三，抗生素与IBD之间关系的纵向趋势能在本研究中分别设计利用。第四，作为我们观察性研究，我们通过消除试验前1年药品使用分析、调整在病例组和对照组的胃肠道相关疾病诊断及分别分析IBD诊断试验前年段的相关联系来解释遗存因果。此外，我们限制偏差进行额外分析，例如排除在试验前应用≥10次抗生素的异常数据，并排除了一系列的甲硝唑应用分析。
本次研究仍存在一些限制。首先最重要的，因为存于UMIBDED的数据的种类和性质，数据存在一些潜在的干扰因素，例如IBD家族史，其它自身免疫性疾病，吸烟史，严重的肠道传染性疾病和其他传染性疾病。其次，DPIN数据库仅保有药物应用数据，没有药物是否停用的相关数据。第三，我们不能排除可能同时导致IBD和其他应用抗生素治疗的疾病的干扰因素的可能。此外，即使我们在回归模型中纳入调整胃肠道相关的医生探访和未使用抗生素治疗情况，残留干扰仍然存在。当对照组依据年龄、性别和居住地，而不是依据普遍的卫生中心应用随机分配时，这尤为重要。最后，选择IBD初次诊断前2年时间段并不能完全消除抗生素被初次应用在初起IBD疾病的可能上。我们发现在诊断前使用抗生素的情况病例组较对照组多。这并不令人惊讶，因为抗生素也常用于IBD疾病的并发症，甚至有时是IBD的特定治疗。然而，这也增加了IBD病例中偏向应用抗生素治疗的干扰的伴随症状的可能。
我们家的结果证实根据英国大众医师调查数据，作者发现在CD诊断的2-5年前期间应用抗生素治疗与CD的AOR提升至1.3有相关性。，根据试验之前2-5年的抗生素累计数，和为了解释数据偏态的对数转换中，我们同样得到CD的AOR为1.3。虽然我们并未同Card一样将未使用抗生素的受试者进行分级，我们仍发现未使用抗生素与IBD的状态呈正相关。，强调因潜在干扰因素而进行调整的重要性。
依据UMIBDED，我们之前证实了幼年期使用抗生素药物与患IBD风险之间的联系。因此，在≤18岁组边中的诊断缺少统计学意义上的联系看起来是自相矛盾的，特别是考虑到在幼年期肠道菌群的改变极其脆弱的这一点。然而统计学上的联系的不足可以解释为我们不特意头上白癜风怎么治疗白癜风能痊愈吗
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