近年来肿瘤免疫疗法已成为肿瘤治疗领域的焦点。美国免疫学家詹姆斯·艾利森(JamesAllison)和日本生物学家本庶佑(TasukuHonjo)凭借「发现负性免疫调节治疗肿瘤的疗法」获得了年诺贝尔生理学或医学奖。与直接针对肿瘤细胞的传统治疗手段不同,肿瘤免疫疗法是利用人身自身免疫系统对肿瘤进行杀伤。
那么关于免疫治疗，你到底了解多少呢？
什么是免疫治疗恶性肿瘤是机体正常细胞恶变的产物,具有不断增殖并有可能在体内转移的特点。为了生存和生长,肿瘤细胞能够采用不同策略抑制人体的免疫系统,使其不能正常地杀伤肿瘤细胞,从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。
人体免疫系统中负责监督和杀伤肿瘤细胞的主要细胞亚群包括杀伤性T细胞和NK细胞,当肿瘤细胞在人体内无序分化并不受控制地增殖,而杀伤细胞活性减弱,不能有效地清除肿瘤细胞,重大疾病就发生了。
细胞增殖（图源：站酷海洛）
随着生物技术的迅猛发展,科学家已经可以在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点设计相应治疗药物,使肿瘤细胞特异性死亡。虽然利用靶向药物可以对癌细胞进行准确杀伤,但肿瘤细胞一直在跟免疫系统玩「猫鼠游戏」,「狡猾」的癌细胞具有一定的适应能力,以逃逸免疫监视和攻击。
例如：免疫细胞表面表达PD-1蛋白,肿瘤细胞则会表达一个免疫球蛋白样的分子PD-L1。这两个分子相互结合后,产生的信号被免疫细胞接收,使免疫细胞的活性降低,从而使得癌细胞逃过免疫细胞的追捕。因此,调动体内免疫系统来杀伤肿瘤细胞是肿瘤治疗的新手段,其机制是活化包括T细胞和NK细胞在内的杀伤性淋巴细胞,靶向清除肿瘤细胞,激活患者体内抗肿瘤免疫系统的应答。肿瘤免疫治疗能明显减少毒副作用,显著提高治疗效率,在替代放化疗药物上具备明显优势,将为治愈肿瘤提供新手段。
PD-1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1相互作用，从而阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应（图源：网络）
像PD－L1这种可以抑制免疫细胞功能的关键「靶点」我们称之为免疫检查点。而通过抑制这些靶点从而重新启动激活免疫功能的药物就是大家熟知的免疫检查点抑制剂了。接下来简单介绍一下这几个常见的免疫检查点。
PD-1
是一种主要表达于活化的CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞、NK细胞单核细胞和树突状细胞等免疫细胞中的跨膜蛋白，主要功能是促进T细胞的成熟。正常情况下，PD-1通过调节外周组织中T细胞的分化方向进而调控机体对外来或自身抗原的免疫应答反应，防止免疫过激的发生。
B7-H1
同时也被称为PD-L1，是一个对免疫系统起负作用的蛋白。主要表达于抗原递呈细胞、B细胞、T细胞、上皮细胞、肌细胞、内皮细胞和肿瘤细胞中,并参与肿瘤相关的免疫应答反应。
PD-L1在人的正常组织中表达量很低,但是在肺癌、结直肠癌、卵巢癌等癌症中表达量非常高。因为其主要在肿瘤细胞中表达，所以将PD-L1抗体用于杀死肿瘤细胞的免疫治疗方法具有光明的前景。
CTLA-4
是T细胞上的一种跨膜受体，CTLA-4与B7分子结合后诱导T细胞无反应性,参与免疫反应的负调节。年，JamesP.Allison课题组证明使用CTLA-4抗体可以增强免疫功能，从而抑制肿瘤的发生发展。
介绍完与抑制免疫功能相关的免疫检查点后，再来介绍一下与之结合后可以阻断其发挥免疫抑制作用从而活化重启免疫系统的免疫检查点抑制剂。
Nivolumab
是一种完全人源化的单克隆抗体，通过阻断PD-1与其配体PD-L1或PD-L2的结合,逆转肿瘤免疫逃逸的状态,恢复T细胞杀伤肿瘤的活性,达到抑制肿瘤生长的目的。Nivolumab是最早进入Ⅰ期临床试验的抗PD-1的抗体药物，目前应用较为广泛，在多种恶性肿瘤的治疗中也已显示较好的治疗效果。
Pembrolizumab
是美国FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤的药物之一，这是一种抑制PD-1的人源化单克隆抗体,与PD-1有着高亲和力,几乎去除了免疫原性和毒副作用。
CTLA-4抑制剂Ipilimumab
是一种抗CTLA-4的全人源单克隆抗体,首先被用于黑色素瘤治疗,由于其具有较好的疗效,已于年3月被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤。但由于单独使用Ipilimuma的疗效有限,现在多使用Ipilimumab联合其他治疗方案。
肿瘤免疫治疗的预测因子在使用免疫检查点抑制剂进行治疗时，并不是会对所有的病人产生同样的治疗效果。有些病人用药后效果较好，有的则较差，那么，究竟什么样的病人会对免疫治疗产生更好的反应呢？有没有什么可靠的评价指标呢？
PD-L1
研究发现，对PD-L1高表达的晚期非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）患者，pembrolizumab疗效更为显著。因此，KEYNOTE-研究首次采用前瞻性研究利用PD-L1表达来预测pembrolizumab的疗效，也最终证实PD-L1可作为预测pembrolizumab疗效的生物标志物。
对于肿瘤细胞PD-L1表达≥50%的晚期NSCLC患者，pembrolizumab较含铂类化疗有更长的PFS和OS，且不良反应少。越来越多的证据支持：PD-L1高表达的NSCLC患者更能从抗PD-1/PD-L1治疗（nivolumab、pembrolizumab、durvalumab、atezolizumab和avelumab）中获益。
需要注意的是虽然PD-L1高表达人群获益更多，但对于多数肿瘤仅单独检测PD-L1并不能够筛选出优势人群。
肿瘤突变负荷（tumormutationburdenTMB）
TMB定义为体细胞基因组中突变的数目。TMB决定了肿瘤的免疫原性，而肿瘤微环境则决定了T细胞的浸润、分布和功能，因此低免疫原性和高肿瘤免疫抑制微环境是免疫检查点抑制剂原发性耐药的基础，也影响其疗效。维持基因组稳定和DNA修复相关的基因突变能够导致体细胞突变频率增加，纠错能力减弱，导致超突变或微卫星不稳定性（microsatelliteinstability，MSI），同样会引起TMB的增加。
采用基因测序计算体细胞的TMB发现，高TMB与pembrolizumab治疗的ORR、PFS和持续临床获益相关。错配修复缺陷（deficientmismatchrepair，dMMR）的肿瘤可能对免疫检查点抑制剂敏感。TMB作为免疫检查点抑制剂的疗效预测因子正越来越引起大家
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