阿达木单抗对于激素和/或免疫调节剂治疗失败的中重度UC患者是否有效呢？
翻译：田静
来源：医学界消化频道（CCCF—IBD学习驿站出品）
中重度溃疡性结肠炎患者当传统治疗方式如类固醇治疗和/或者免疫调节剂疗效不佳时，可供选择的其他治疗方法并不多。而英夫利昔单抗、阿达木单抗和赛妥珠单抗都被批准用于中重度克罗恩病的诱导和维持缓解，其中只有英夫利昔单抗获准用于溃疡性结肠炎的治疗。阿达木单抗已被证明可有效诱导溃疡性结肠炎缓解，但目前为止还没有长期使用的研究数据。
桑德伯恩等人进行了一项RCT研究用以评估阿达木单抗应用于例中重度溃疡性结肠炎（Mayo评分为6-12且内镜评分不少于2分）患者的疗效，治疗时间不少于三个月。75%的患者同时服用类固醇和硫唑嘌呤/或6-巯基嘌呤，另外25%的患者已经停用这些药物或者是先前服用无效。百分之四十患者曾经使用过抗肿瘤坏死因子制剂并在入组时因为继发性不耐受或失去应答，已中断注射超过八周。患者根据先前TNF-α拮抗剂接触史进行分层。
以第8周和第52周临床缓解作为主要终点，其中阿达木单抗组在第8周缓解率为16.5％，安慰剂组为9.3％（P=0.,95％CI：1.2-12.9），第52周相应的缓解率则分别为17.3％和8.5％（P=0.,95％CI：2.8-14.5）。临床反应次要终点为粘膜愈合、第52周无类固醇的临床缓解，炎症性肠病问卷调查评分等信息，都是在使用阿达木单抗期间获得的。先前接触过抗-TNF制剂治疗的患者中第8周缓解率在阿达木单抗组为9.2％，安慰剂组为6.9％（P=0.），而52周的缓解率阿达木单抗组和安慰剂组分别为10.2％和3％（P=0.）。对于从未接受TNF-α拮抗剂的患者，第8周阿达木单抗和安慰剂的缓解率分别为21.3％和11％（P=0.），在第52周分别为22％和12.4％（P=0.）。
Summary
Therearefewmedicaloptionsapprovedforpatientswithmoderatetosevereulcerativecolitis(UC)whohavefailedconventionaltherapywithsteroidsand/orimmunomodulators.Whileinfliximab,adalimumab,andcertolizumabareallapprovedforinductionandmaintenanceofremissionformoderatetosevereCrohn’sdisease(CD),onlyinfliximabisapprovedforUC.Ada-limumabhasbeenshowntobeefficaciousininducingremissioninUC,buttherehasbeennolong-termdatauntilnow.
Sandbornetal.conductedarandomized,double-blinded,placebo-controlledtrialevaluatingadalimumabinpatientswithmoderatetosevereUCforatleast3months,definedasaMayoscoreof6–12pointsandanendoscopysubscoreofatleast2.Concurrentsteroidsand/orazathioprine/6-mercaptopurineweretakenby75%ofpatients,whiletheremaining25%hadpreviouslystoppedorfailedtheseagents.Fortypercentofpatientshadpreviouslyreceivedanddiscontinuedananti-tumornecrosisfactor(TNF)agentmorethan8weeksfromstudyentry,secondarytointoleranceorlossofresponse.PatientswerestratifiedbasedonpreviousTNF-aantagonistexposure.
Thecoprimaryendpointsofclinicalremissionatweek8andweek52wereachievedwithweek8remissionratesof16.5%intheadalimumabarmand9.3%intheplaceboarm(P?0.,95%confidenceinterval[CI]:1.2–12.9).Atweek52correspondingremissionrateswere17.3%and8.5%,respectively(P?0.,95%CI:2.8–14.5).Secondaryendpointsofclinicalresponse,mucosalhealing,week52steroid-freeremission,inflammatoryboweldiseasequestionnairescores,amongothers,wereobtainedwithadalimumab.Week8remissionratesinpatientswithprioranti-TNFexposurewere9.2%withadalimumaband6.9%withplacebo(P?0.),whileweek52remissionrateswere10.2%withadalimumaband3%withplacebo(P?0.).Forpatients’na?vetoTNF-aantagonists,theremissionratesforadalimumabandplacebowere21.3%and11%(P?0.)atweek8,respectively,and22%and12.4%(P?0.)atweek52,respectively.
原文点评
这些研究结果说明阿达木单抗可有效诱导和维持中重度UC患者缓解;然而，其绝对应答和缓解率并不算特别突出。我们应该非常谨慎地比较本试验与ACT1和ACT2英夫利昔单抗临床试验之间的结果，但是从中我们也可以推断出与阿达木单抗药代动力学相关的一些信息。试验设计之间的一些差异可以部分解释ACT1/ACT2研究中的临床缓解率高于本试验的原因。首先，ACT1/ACT2研究中的主要终点是8周的临床应答，而本项阿达木单抗研究观察第8周和第52周的临床缓解率。ACT1/ACT2研究中的Mayo评分是按最近三天排便频率与直肠出血情况的平均评分计算，而本项研究Mayo评分是按过去三天里大便频率和直肠出血情况的最低评分计算。此外，纳入英夫利昔单抗ACT1/ACT2临床研究的患者之前无抗-TNF抑制剂的用药史。
在ACT1研究中，英夫利昔单抗第54周的临床缓解率约为安慰剂的两倍，分别为34.7％和16.5％，同样本研究使用阿达木单抗的第52周缓解率也约为安慰剂的两倍，分别为17.3％和8.5％，然而，第8周使用英夫利昔单抗和安慰剂的效果似乎优于阿达木单抗，其缓解率分别为37.8％vs14.9％和16.5％vs9.3％。一种可能的解释是阿达木单抗诱导缓解需要更高的剂量。在ACT1/ACT2研究中，5mg/kg和10mg/kg剂量之间没有应答或缓解的差异，但是比较阿达木单抗mg或80mg诱导缓解的剂量无论在CD或UC均无比较可靠的证据。此外，在本试验中，Mayo评分部分缓解直到第16周才进入稳定期，这表明在UC治疗中使用阿达木单抗可能需要更高的剂量来诱导或维持缓解。
研究已显示阿达木单抗对英夫利昔单抗继发性失应答或不耐受的中重度CD患者有效，本阿达木单抗UC研究不能证明先前接触抗-TNF治疗的患者在阿达木单抗治疗第8周缓解率在统计学上有显著改善，在第52周缓解率与安慰剂相比有较小的改善，但是阿达木单抗组的第52周粘膜愈合率和无类固醇缓解率与安慰剂组相似。需要指出的是这些均为研究次要终点，本研究还无可靠证据来回答这些问题。一项有意思的用以指导指导丙型肝炎治疗应答的ULTRA2临床试验发现与安慰剂相比，在先前有或无抗-TNF药物接触史的情况下，第8周阿达木单抗应答者在第52周具有更高的缓解率（31.5％对12.4％抗-TNF阳性患者，22.2％对接触抗-TNF患者的3％）（ECC，Poster＃）。
总之，作者指出阿达木单抗对于激素和/或免疫调节剂治疗失败的中重度UC患者有效。目前还不清楚先前接受过抗-TNF治疗的UC患者是否应该使用阿达木单抗。将来我们还需要根据按照体重计算或谷浓度剂量、应答率指导的治疗或是否应联合免疫抑制剂治疗的进一步数据来优化阿达木单抗治疗的方案。
文献来源：Gastroenterology.;19:–
（夏璐审校）
译者简介
田静，已过不惑之年，高校英语教师，克罗恩病友，热爱生活，热爱公益，热心参与CCCF的各项工作，热爱花花草草和可爱的动物，热爱钻研IBD，研究方向是翻译理论与实践，希望做个有趣的人。
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