文章来源：中国小儿急救医学,,24(5):-
作者：丁国芳
摘要新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizingenterocolitis，NEC)是新生儿时期比较常见的消化系统危重症，严重者甚至可能危及新生儿生命。NEC的发生机制具有复杂性和不确定性，新生儿期的感染是其中重要的环节。早产儿肠道屏障结构和功能未成熟，肠道固有免疫存在缺陷以及异常的肠道细菌定植均会导致早产儿NEC的高发生率。目前明确有效的特异性治疗措施是有限的，对已经发现的风险因素采取有效的预防措施对于减少NEC发生是有益的。
新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizingenterocolitis，NEC)是新生儿时期比较常见的消化系统危重症，严重者甚至可能危及生命。早产和极低出生体重儿NEC的发生率约3%～15%，严重NEC的病死率高达15%～30%[1]。近年来，随着极低出生体重儿的存活率增加，NEC的发生率也在增加。NEC不仅增加了长期住院的医疗费用，而且导致远期不良结局风险的增加，如发育延迟、短肠综合征、反复感染、长期肠外营养相关的肝脏疾病等。NEC的发病机制至今仍未完全清楚，最初因为NEC大多发生在早产儿肠内营养几周后，所以，更多的研究集中在早期喂养对NEC的影响。之后又发现NEC的发生是诸多因素的影响，如早产儿肠道未成熟、严重细菌感染、缺血缺氧、肠道菌群失调，甚至出生后的母婴分离。在早产儿营养和喂养策略不断改善的今天，新生儿晚发性严重感染明显多于早发性感染，细菌感染已经成为NEC的重点[2]。1细菌感染相关NEC的发生机制以往认为，NEC主要的发病因素是由于新生儿未成熟肠黏膜的缺血性损伤，尤其是早产极低出生体重儿。最近有研究表明NEC发生存在更多与感染相关的影响因素，包括产前和产后因素。产前的绒毛膜羊膜炎，甚至产前抗生素的使用也被认为是发生NEC的产前风险因素[3]。产后因素包括新生儿免疫系统的未成熟，肠道蠕动缓慢，消化酶功能降低，改变了消化液产生和成分组成，降低了先天性防御机制，肠内营养快速增加和肠道缺氧缺血再灌注，人工喂养均干扰了正常新生儿肠道正常菌群的定植。所有这些因素均有可能导致未成熟的消化道非正常的炎症反应[4]。
1.1 早产儿消化系统未成熟
新生儿的肠道尚未发育成熟，早产儿胃肠道的成熟程度更差。NEC大多发生在早产儿，早产是NEC公认的重要危险因素，NEC的发病风险与早产儿出生体重和胎龄呈负相关。NEC发生的一个重要因素就是消化系统的未成熟。肠蠕动发育始于孕中期，但发育成熟在孕晚期。肠蠕动过缓，肠内容物向下推进缓慢，肠内有害细菌和毒素积累增加了有毒物质与肠上皮细胞接触的时间可能导致肠损伤。肠道内短链脂肪酸过多或肠道吸收减少可能通过降低肠道内pH值导致直接和间接的肠损伤。
早产儿的免疫系统未成熟，使其对肠道菌群的定植非常敏感。未成熟肠道免疫系统可能无法控制肠道细菌的定殖，这可能是NEC的一个非常重要的因素。
1.2 肠道屏障功能
肠道屏障的结构由紧密连接的肠上皮细胞组成。紧密连接像拉链一样将肠黏膜细胞连接在一起形成紧密连接复合体。这个结构在孕10周时已经形成，但充分发育成熟能够控制营养吸收和分泌肠液具有肠上皮屏障功能，需要在羊水的影响下从胎龄26周至足月逐渐成熟。由于肠道内存在病原体和毒素时，肠道通过分泌氯离子和水分(分泌性腹泻)冲洗并排出肠腔内的病原体或毒素，所以肠液体分泌能力对宿主防御功能非常重要。
完整肠道屏障是由杯状细胞分泌一层厚厚的糖蛋白和黏蛋白层。除了机械保护，还提供其他功能，如聚集和促进黏附细菌，去除以及诱导附近上皮细胞表面的酶，有助于细菌分解。在胎龄23～27周时才能有类似成人的黏蛋白基因表达。只有在肠道成熟后黏蛋白黏性增强才更有效，未成熟的黏蛋白层可能导致肠通透性增加和细菌吸附性增强，潜在地导致肠上皮屏障被破坏，诱发由致病因素甚至非致病因素刺激的肠道损伤。
人类和动物NEC的肠道病理组织学研究证实，损伤的肠上皮细胞通过凋亡或坏死的炎症反应启动NEC的发病机制。幼稚的肠上皮细胞可能更易损伤和凋亡，从而进一步损害尚未成熟的屏障结构。NEC的实验大鼠证实，肠道旁路细胞间的通透性增加，杯状细胞数量和黏蛋白生成的减少均改变了紧密连接蛋白的表达。
潘氏细胞位于小肠隐窝基部的特殊肠上皮细胞，通过分泌溶菌酶、磷脂酶A2和抗菌肽起到肠上皮屏障的生化防御作用，也可调节细菌菌群的组成与分布。肠源性抗菌多肽是防御素和抗菌肽。这些抗菌肽是天然抗生素，对大多微生物具有杀菌活性，包括细菌、病毒、真菌、原虫等。体外研究显示它们能通过分泌细胞因子启动促炎连锁反应来集合免疫细胞。已被证明激活肠上皮细胞分泌的氯离子，有助于从肠道隐窝清除有害毒素和病原体[5]。
任何发育未成熟肠道屏障均会遭遇肠道致病性和非致病性刺激的损伤，使细菌侵入更深的组织中，导致严重的炎症后果。
1.3 固有肠道免疫
未发育成熟的肠道存在诸多潜在的免疫缺陷，使早产儿肠道更易损伤。未成熟的肠黏膜对损伤会发生过度的炎症反应，这可能是多种NEC发病机制中最后共同途径。在NEC的发病机制中相关的炎症介质包括血小板活化因子、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素(IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-18)。炎症反应是有助于防御和抵抗潜在病原体的可调性保护机制，是对受损组织的最初反应。宿主通过诱导局部释放可溶性炎症介质和趋化因子，对潜在危险的迹象做出反应，增加血管通透性并吸引炎性细胞。
炎性反应和抗炎作用的不平衡也会导致肠道损伤。在多种微生物存在的肠道环境中炎性反应是关键的防御机制。但吸引炎性白细胞释放氧化剂和蛋白酶的同时也对肠道屏障造成负面伤害。当病原体和非病原体到达敏感的肠黏膜，进一步刺激促炎连锁反应导致更多的组织损伤，从而导致恶性循环。过度的炎症反应也可能导致肠黏膜损伤使得肠道细菌过度生长，最终导致肠上皮细胞发生凋亡和死亡。
已被证实未成熟的肠上皮细胞对病原体的刺激有过度的炎症反应。这种过度的反应可能是由PRR信号和PRR特异性家族成员Toll样受体4(toll-likereceptor4，TLR4)传导的。TLR4信号传导涉及激活核因子-κB，它进入细胞核启动促炎介质合成。健康成年人体肠道TLR4的表达最少，而在胎儿肠道有明显的TLR4mRNA表达。有研究表明健康母乳喂养的新生大鼠，出生后不久TLR4基因表达下降，而配方奶喂养的大鼠TLR4的表达增加。上调的肠上皮细胞TLR4在应激反应中可能引起过度的炎症反应，导致肠道损伤。在未成熟的小肠TLR4表达增加可能导致细胞凋亡增加和炎性反应，调整TLR4的表达可以降低实验研究中NEC的发生率。肠道炎性反应减弱使得肠道防御失灵导致程序性细胞死亡。健康的肠道取决于肠道促炎和抗炎之间的微妙平衡。最近，肠上皮细胞凋亡已被越来越多地认为是NEC发病机制中重要的一步[6]。
1.4 异常的细菌定植
大多NEC是散发病例，偶有暴发流行，提示遗传性因素在NEC发展中具有促进作用。在暴发期间，大多从血液、粪便和(或)腹腔液中分离出病原体。对病毒病原学检测也发现存在病毒相关的NEC。由于NEC大多数病例是散发的，无明显的季节性分布，各种培养难以找到病原菌，更可能是异常定植的胃肠道共生病原菌，在NEC发病机制中具有重要意义。
尽管最新的研究显示，从新生儿的胎便中采用基因测序发现细菌16SrRNA基因。NEC不发生在孕妇子宫内，也很少发生在婴儿生后10d内，因为胎儿肠道几乎是无菌的，至少没有活菌。提示细菌参与其发病机制。
定植肠道的微生物通过调节宿主发育、防御，以及平衡起到对肠道的保护作用。许多共生细菌通过抑制转录因子从而抑制炎性反应，这种促炎、抗炎的平衡对维持肠道稳态是至关重要的。鉴于共生菌在炎性反应中发挥抑制细菌的作用，因此，随着异常细菌的定植，这种平衡可能会被打破。足月新生儿最初的肠道细菌定植大多与分娩方式和喂养方式有关。但早产儿出生后进入NICU普遍使用抗生素。极低出生体重儿肠道细菌的多样性程度比较低，更容易菌群失调(肠道菌群组成不和谐)，可能成为NEC发生的一个独立危险因素。
在健康长期母乳喂养的新生儿肠道，可以从母体的菌群和周边环境中获得并定植。在生后2周内，双歧杆菌和其他特殊的厌氧菌占优势。事实上，在NICU的早产儿院内菌群的接触，更频繁地接受抗生素治疗，异常肠道细菌定植的风险更大。早期肠道定植产气荚膜杆菌和梭状芽孢杆菌与日后发生NEC相关。早产儿肠道异常细菌定植时容易发生损伤，对正常菌群的定植也未做好回应的准备。
2NEC的预防由于NEC病因及发病机制的复杂性和不确定性，大多公认的是综合因素作用的结果。一旦患有NEC后，明确有效的特异性治疗措施是有限的。所以对已经发现的风险因素采取一些预防措施应该对于减少NEC发生是有益的。
2.1 营养和喂养
新生儿消化系统结构和功能的未成熟是发生NEC的基础。如何促进新生儿尤其是早产儿肠道结构和功能的成熟是预防NEC发生的根本。年Lucas和Cole[7]在一项大型前瞻性多中心研究发现，普通婴儿配方奶喂养NEC的发生率是纯母乳喂养的6～10倍。进一步的研究显示接受部分母乳喂养较完全人工喂养具有保护作用。捐献母乳与自己母亲的母乳对于NEC的发生有同样的保护作用。母乳喂养在减少晚期严重感染的同时，也减少了NEC的发生。似乎缓慢增加奶量的喂养方式可以减少NEC的发生，但延迟喂养可能导致肠道黏膜萎缩，肠道功能紊乱，以及肠道炎性反应恶化，可能诱发NEC的发生。早期肠内营养对肠道发育成熟和肠道防御功能都至关重要。肠道中的营养物质和非营养物质[如表皮生长因子(epidermalgrowthfactor，EGF)和多胺]均可以刺激肠上皮细胞的生长。此外，某些营养素(谷氨酰胺、精氨酸、ω-3多不饱合脂肪酸)已被证明能减少促炎因子的激活和促进肠黏膜屏障功能的发育和修复。因此，应该特别极低出生体重儿肠内营养启动时的喂养方式和营养。已经证实营养性喂养可以改善消化酶的活性，增强消化道激素的释放，增加早产儿肠道的血流量和肠蠕动的能力。此外，出生后尽早开始肠内营养与未接受肠内营养比较似乎可以改善喂养耐受性，改善生长，减少脓毒症的发生率，减少住院天数。而且，尽早启动肠内营养并未增加NEC的发病率。
2.2 补充氨基酸
精氨酸是在体内产生NO时唯一的底物合成酶，能够调节肠黏膜的血流量、炎性信号、屏障功能的修复。出生早期血清低水平的精氨酸，与日后发生NEC相关。口服和静脉注射精氨酸在动物模型中具有对NEC的保护作用。然而，只有一个随机双盲安慰剂对照试验报告了口服精氨酸对早产儿NEC发生的影响[8]。精氨酸是否能够显著减少NEC发生，还需要进一步的研究确认。
促进对肠上皮细胞生长和肠细胞增殖与肠黏膜屏障完整性首选谷氨酰胺。低水平的血清谷氨酰胺水平与日后发生NEC相关。有研究显示，口服谷氨酰胺能够减轻NEC动物模型的肠道炎性损伤。然而，一个大型的多中心随机对照肠内摄入谷氨酰胺研究，并未显著降低早产儿NEC或脓毒症的发病率。一个大型多中心肠外补充谷氨酰胺的研究，也未能减少极低出生体重儿NEC或脓毒症的发病率。
2.3 免疫球蛋白和EGF
免疫球蛋白是母乳对NEC保护作用的潜在因素之一。新生儿免疫球蛋白水平低下，特别是分泌型IgA。尽管新生儿肠道中分泌型IgA缺乏，口服免疫球蛋白预防NEC几乎是无效的。静脉注射丙种球蛋白也未能显著减少NEC、脓毒症的发病率或病死率。
EGF是胃肠道分泌物的重要组成部分，是母乳中另一个潜在的NEC保护因素。EGF也存在于羊水中并且已被证明能促进细胞增殖、迁移和生存，并且修复损伤的黏膜。值得注意的是在配方奶中缺乏EGF。初步研究表明，EGF水平可预测婴儿发生NEC的风险。动物研究表明，EGF摄入可以减轻NEC的严重程度，但还需要进一步的研究。
2.4 促红细胞生成素(erythropoeitin，EPO)
EPO是另一种母乳(和羊水)的组成成分，在肠道的发育中起着重要作用。EPO是一种负责调节红细胞产生的糖蛋白。EPO的受体也存在于肠道内。EPO在出生前和出生后，分别通过羊水和乳汁供给胎儿和新生儿。研究表明，EPO有促进肠道发育的作用。此外，已证实EPO能增加细胞迁移和损伤细胞的修复。给出生体重～g的早产儿应用EPO治疗贫血，同时也会预防NEC。在这项回顾性队列研究中，他们发现给予EPO和未给予EPO的新生儿NEC的发生率分别为12/(4.6%)和24/(10.8%)[9]。这些发现为进一步探讨EPO作为一种NEC的预防性策略提供依据。
2.5 益生菌、益生元
早产儿出生时肠道内缺乏细菌定植，在出生3周之内常常缺乏双歧杆菌和乳酸菌。肠道益生菌可以通过帮助正常细菌定植和直接改善肠道功能从而改善肠道防御功能。体外以及体内的研究已表明，益生菌可以调节许多肠道防御机制，包括黏膜分泌型IgA的分泌、炎性反应、上皮细胞增殖和凋亡以及肠道通透性。此外，动物实验证实益生菌可以减少NEC的发生率或严重程度[10]。Yan等[11]对已经完成的一些临床试验进行Meta分析，以确定益生菌是否可以减少新生儿NEC的发生率。27项随机对照研究包括早产儿例，其中接受益生菌组例，安慰剂组例，益生菌组NEC发病风险显著降低(RR＝0.35，95%CI0.27-0.44，P0.)。Bell分级≥Ⅱ级或胎龄34周的早产儿，益生菌和安慰剂组之间NEC发生率存在显著差异(RR＝0.34，95%CI0.25-0.48，P0.；RR＝0.39，95%CI0.27-0.56，P0.)。死亡风险在益生菌组显著降低(RR＝0.58，95%CI0.46-0.75，P0.)。益生菌的保护效果是显著的。但补充益生菌的时间、开始的日龄、剂量，甚至短期和长期补充益生菌的安全性尚未明确。此外，曾报道早产儿应用乳酸杆菌GG菌株发生脓毒症，以及几例布拉酵母菌侵袭性疾病的案例。益生菌应用在免疫功能低下的新生儿，尤其是极低出生体重儿的安全性是值得的，在常规推荐之前还需要进一步的大样本对照研究。
益生元是不消化的膳食补充剂，通常为碳水化合物或黏蛋白，能改善肠道健康，促进有益的共生菌，增强对益生菌的保护作用。早产儿应用的益生元中含有90%短链低聚半乳糖，10%长链低聚果糖，可通过促进双歧杆菌的定植生长，减少病原菌生长。初步证据表明益生元对免疫功能具有整体的积极作用。然而，摄入益生元可能出现可逆的负面影响，包括肠胀气、腹胀和腹泻。
2.6 减少抗生素的应用
新生儿出生早期肠道细菌的定植与远期生存质量相关。多项间接证据表明，极低出生体重儿的NEC是受肠道细菌影响的。NEC的发生与生后抗生素的使用相关，特别是生后1周内抗生素的使用和延长抗生素的使用。出生早期抗生素的应用改变了自然状态下的细菌定植。一项来自加拿大的研究包括例极低出生体重儿，平均胎龄27.7周，其中例(84.9%)在住院期间接受抗生素治疗；抗生素的使用率(1例新生儿使用1种和多种抗生素的天数/总的住院天数)从年的0.29下降到年的0.25；住院期间新生儿晚期感染发生率从年的19.0%下降到13.8%；减少抗生素的使用并未增加脓毒症和NEC的发生率[12]。
总之，谷氨酰胺、精氨酸、免疫球蛋白、EGF、EPO和益生菌及益生元均可以从母乳中获得，尤其是新生儿自己母亲的母乳。所以预防感染相关的NEC最重要的是尽早启动新生儿自己母亲初乳的肠内喂养，促进肠道防御功能的成熟。在出生早期尽量避免和减少抗生素的应用(无论是口服还是静脉)。增强肠道的自然保护作用是目前预防NEC最有效也是最安全的措施。
参考文献（略）
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