大家好，这是我解读的第四篇文献，本期介绍的文献于年6月发表于NatRevGastroenterolHepatol(IF=29.)，题目为《Head-to-headtrialsininflammatoryboweldisease:past,presentandfuture》，文中对IBD试验设计中的过去，现在和将来进行描绘，并分析了在进行直接对比试验中的挑战和陷阱。
1忆往昔峥嵘岁月稠
炎症性肠病（IBD）治疗的有效药物已有70多年的历史，自90年代中期抗肿瘤坏死因子（anti-TNF）治疗问世之后，治疗目标也不断前移，包括黏膜愈合和组织型愈合。在接下来的10年中，不断的创新药物的问世，比较性证据显得尤为重要。通过比较性证据，帮助医生和患者选择最合适的治疗方案，以及确定药物在治疗中的最佳位置。
直到年，IBD中的比较数据都依赖于荟萃分析和RWE提供的间接证据。尽管IBD的首次“头对头比较”是在数十年前进行的（柳氮磺吡啶VS类固醇和硫唑嘌呤），但生物制剂的头对头比较至今缺乏。
VARSITY（UC参与者使用vedolizumab与阿达木单抗的疗效和安全性研究）试验比较了使用vedolizumab（一种针对α4β7整合素的单克隆抗体）和皮下阿达木单抗（一种针对TNF的单克隆抗体）的疗效和安全性。
目前正在开展的头对头试验，例如etrolizumab（抗β7整联蛋白的单克隆抗体）和英夫利昔单抗或阿达木单抗比较，预计在未来5年内会获得结果。
2IBD研究的重点转移
要为合适的患者选择合适的药物，个性化，预测性药物的理想方案迫在眉睫，但是对于患者临床使用药物的实用见解仍然匮乏。因此，在头对头随机对照试验（RCT）中直接比较现有生物制剂和更新的IBD药物已成为当前IBD研究的关键特征。
3比较不同药物的治疗选择
Meta分析，真实世界研究以及头对头试验是比较IBD不同治疗方案的工具，当然每种方案各有优缺点（表1）。
在这方面，需要注意的是要区分药物的功效（在临床环境中只能在受控环境中产生的功效）与药物的功效（在现实世界中的功效）。
图不同分析方法的优劣势
其中“头对头”试验是比较药物疗效的“金标准”，但其时间周期长，花费巨大也是当前该类试验较少的主要原因。
Meta分析
荟萃分析，又称“Meta分析”，是许多独立研究（通常是RCT）结果的定量以及科学综合。在荟萃分析之前，应始终进行系统的审查，目的是对干预措施，问题或研究领域的有效性提供有力的概述。
网络荟萃分析是一种通过在RCTs网络中合并直接和间接证据，在一次分析中同时比较多种治疗的方法。这种方法在IBD研究中特别具有吸引力，因为它可以帮助评估临床实践中经常使用的不同治疗方法的比较效果。
图IBDMeta分析汇总
真实世界研究
真实世界研究（RealWorldStudy，RWS；RealWorldResearch，RWR），即在真实世界环境下收集与患者有关的数据（RWD），通过分析，获得医疗产品的使用价值及潜在获益或风险的临床证据（RWE），主要研究类型是观察性研究，也可以是临床研究。
在最佳数据的来源仍存在争议，为了获得最细致的信息，结合多个数据源的电子记录大数据分析可能成为最受欢迎的工具。
头对头试验
头对头试验是随机对照试验，比较随机分配给不同组或参与者的不同主动干预措施（例如，溃疡性结肠炎中的维多珠单抗与阿达木单抗）或治疗策略（例如，早期联合免疫抑制与克罗恩病中的常规治疗）的随机对照试验。
头对头试验的设计与观察性研究的设计不同，在观察性研究中，根据患者或提供者的因素以及当地指南将人群分配到不同的干预措施中（图2）。头对头试验是目前比较研究中的金标准。
有人猜测，制药公司应避免正面对比，以免由于不利的结果而损害其市场份额。但是，在包括IBD在内的不同适应症的头对头试验，大多数（55％）是行业赞助的。
头对头的试验设计
在评价临床试验的疗效时，常用的假设检验有非劣效性试验（non-inferioritytrial）、等效性试验（equivalencetrial）和优效性试验（superioritytrial）。其中非劣效性试验在药效比较中更受青睐。
非劣效性试验是检验一种药物是否不劣于另一种药物的试验，多用于有客观疗效指标的临床研究中，如抗菌药物的临床终点、心血管治疗中的不良事件、肿瘤治疗中的死亡或进展等。非劣效性试验的原假设为试验药(T)总体疗效比对照药(C)总体疗效要差，且差值是-（非劣效性界值）或更小的负值；而备择假设为试验药总体疗效要比对照药好，或者虽然比对照药差，但其差值比-大。拒绝了原假设即可得出试验药比对照药非劣效的结论。
盲法的应用
盲法是指使试验参与者，研究者（通常是卫生保健提供者）或评估者（分析结果数据的评估者）不了解评估的结果。盲法可以改善试验参与者的依从性和保留率，同时减少有偏见的补充护理或治疗。在头对头试验中，应仔细考虑双盲，单盲，无盲或开放标签治疗的含义。
临床终点
测量主要终点的时机取决于治疗过程的目的（例如，诱导与维持）和被测药物的药效学性质。一般情况下应用评估症状和内镜缓解。
但是，临床和内镜评分系统通常缺乏经过验证的标准，这导致了应用定义的广泛异质性。
在STRIDE（选择炎症性肠病的治疗目标）计划中，IBD临床治疗试验的目标是PRO指标结合客观证据（如影像）。对于溃疡性结肠炎，PRO为临床缓解，定义为直肠出血和肠道习惯改变的完全缓解；对于内镜缓解，定义为Mayo内镜评分（或溃疡性结肠炎内镜严重程度评分）为0或1。
在克罗恩氏病中，PRO缓解的定义为缓解腹痛和改变排便次数（使用Bristol粪便量表），影像学缓解定义为在回肠结肠镜检查中溃疡或横断面炎症的减少。
尚未对现有的PRO或抗纤维化药物的终点进行前瞻性验证。
虽然更严格的终点要求可以显著降低IBD安慰剂应答率，但应谨慎行事，以免限制过度。
在克罗恩病试验中，增加组合临床内窥镜终点定义的严格性会降低检测与治疗相关的疾病活动性变化的能力，因此，必须将重点放在仅反映临床益处的终点上。
4
比较IBD的生物制剂
图已经发表的IBD生物制剂中的头对头试验
上图为现在以及发表的有关IBD生物制剂方面的头对头研究，其中主要的几项研究中的观点包括：与英夫利西单抗单药治疗相比，联合免疫抑制剂治疗更有效。英夫利昔单抗和硫唑嘌呤在克罗恩病和溃疡性结肠炎中均得到了“联合疗法”假说的优越性。在后一项试验中发现，接受联合疗法的患者较少出现英夫利昔单抗的抗体。
其他涉及生物制剂的头对头试验都集中在优化使用既定治疗方案上，例如将基于血清谷浓度的英夫利昔单抗给药策略与基于临床特征的英夫利昔单抗给药策略进行比较的研究。尽管两项研究均未显示出基于浓度的给药的优越性，但应谨慎解释结果。
图正在进行的IBD生物制剂中的头对头试验汇总
图正在进行的IBD生物制剂中的头对头试验
总结
（1）在过去几年中，已经开始进行几种生物制剂之间的针对IBD的头对头试验，并且这种趋势将在未来十年中继续下去。
（2）鉴于对IBD治疗中生物制剂背后的复杂科学的不断发展的理解，试验设计将继续面临巨大的障碍。
（3）生物制剂之间的头对头试验还应根据疾病和患者生物学，更有效地选择和分层患者，同时使用与临床实践中相同的客观指标和PRO。
参考文献
PouillonL,TravisS,BossuytP,DaneseS,Peyrin-BirouletL.Head-to-headtrialsininflammatoryboweldisease:past,presentandfuture.NatRevGastroenterolHepatol.Jun;17(6):-.doi:10.
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇转载请注明：http://www.lianglibaby210.com/jcyzlfa/8642.html
