第2章治疗方法
第1节血液净化器的选择
●要点◎治疗所需要的血浆置换量通常为1~1.5倍血浆容量(plasmavolume,PV)。
◎DFPP疗法根据目标清除物质的相对分子质量大小选择二级膜。
◎吸附疗法中选择合适的吸附器，能够取得特异性治疗效果。
◎血液净化用分离器不能在血液透析疗法中使用。
血液净化的原理分为膜分离、吸附和离心分离。膜分离要考虑弥散(diffusion)、超滤(ultrafiltration)、微滤(microfiltration)等因素,虽然弥散和超滤在血液透析、腹膜透析和持续血液滤过中也是很重要的因素,但是在血液净化中,设计了更精密的分离，阻止红细胞等有形成分通过分离膜,而让蛋白成分透过分离膜然后针对分离出来的部分进行处理。吸附分为针对全血的吸附。以及对血浆分离后的成分进行吸附两种情况。离心分离用于成分输血、外周血干细胞采集、溃疡性结肠炎。除了以上这些,还有以血液以外的物质作为治疗对象的,如作为体内处理的腹水滤过浓缩回输疗法(CART)。
本节主要针对精密分离中血液净化器的选择进行说明。
●各种血液净化方式
1.单膜血浆置换
本疗法使用人血浆,在有效利用医疗资源的同时也存在感染的问题,是血液净化治疗中的基础。既可以在能够确定致病物质时选此疗法,也可以在推测致病物质存在于血浆中时选择。另外,为了补充凝血因子也可以选择使用。一般适用于血栓性血小板减少性紫癜、暴发性肝炎、术后肝衰竭、ABO血型不合移植、中毒性表皮坏死松解症(toxicepidermalnecrolysis,TEN)、SLE等。血液净化器的选择应综合考虑患者全身状态、预冲容量、处理量以及与之相关的治疗时间。东医院使用的血液净化器的概要如表2-1-1所示
表2-1-1东医院使用的血液净化器概要
OP-02W
OP-05W
OP-08W
中空纤维束
材质
乙烯-乙烯醇聚合物
孔径
0.3μm
膜面积
0.2m2
0.5m2
0.8m2
使用时最高超滤压
8kPa(60mmHg)
预充容量
血液侧
25ml
55ml
80ml
血浆侧
35ml
75ml
ml
患者体重
25kg
25~45kg
45kg
另一方面,体内的血容量大约占体重的7%,而实际的病例大多伴随贫血,假设血浆量是血容量的(1-Ht)倍,那么可以按照下面的公式计算出体内血浆量。
体内血浆量(L)=(1-Ht)x0.07×体重(kg)
实际的血浆处理量为上述的1-1.5倍。血浆置换疗法中因新鲜冰冻血浆中含有枸橡酸纳会引起低钙、高钠,可以在静脉侧维持注入钙制剂,或者在静脉侧组合使用血液透析。
2.双重滤过血浆置换
血浆分离膜(一级膜)将血细胞成分与血浆成分分离后，再用二级膜将血浆成分进行分离,清除大于一定相对分子质量的物质。这时需要根据推定的致病物质的相对分子质量,来选择为二级膜的血液净化器。怎样处理想要同时回输体内的白蛋白也很重要。如果所要清除的物质的相对分子质量大于白蛋白,那么可以很好地被清除,如果所要清除的物质的相对分子质量接近白蛋白,那么就需要牺牲白蛋白进行治疗,然后再补充白蛋白制剂。不能被二级膜滤过的血浆成分,因含有致病物质最终被废弃。如果是多次治疗,常常会伴随IgG或者凝血因子Ⅷ低下,应随时观测,必要时给予补充。另外,清除冷凝球蛋白时,在一级膜与二级膜之间,加入将血浆冷却至4℃使之析出的装置。东医院使用的一级膜与上述相同,二级膜概要见表2-1-2。
表2-1-2东医院使用的血液净化器概要(二级膜)
EC-20W
EC-30W
EC-40W
EC-50W
中空纤维束
材质
乙烯--乙烯醇聚合物
孔径
10nm
20nm
30nm
30nm*
膜面积
2.0m2
使用时最高潮滤压
66.7kPa(mmHg)
预充容量
ml
注：*EC-50W的孔径的比例高于EC-40W。
例如高脂血症的治疗,清除对象的脂蛋白的相对分子质量为kDa,远远大于白蛋白,所以选择孔径较大的EC-50W。而IgG相对分子质量为~kDa,清除它时选孔径较小的EC-20W。这时白蛋白会随着废液部分丢失,需要根据计算补充适量的白蛋白溶液。清除相对分子质量为kDa的IgM时,选EC40W。处理量的选取决于体内分布量以及血管内外的转移性,例如,对于脂蛋白和IgM,只以血管内分布的为清除对象，所以处理量选1个血浆容量,而IgG在体内分布量有10%,约为血浆量的2倍,并且在血管内外的转移有一定程度的时间延迟,所以选1.5个血浆容量,隔日治疗。通常1次治疗后,IgG水平减半,因此隔日治疗,治疗3次后可期待减少至(1/2)3=1/8的效果,当然这与IgG的生成速度也有关。对于IgM来说,约80%分布在血管内,因此1次的治疗就可以得到很好的效果,连3天的治疗对于高黏滞综合征有著改善。这个治疗需要避免对IgG的清除,从血管内外的转移性与分布量来考虑,连日治疗的方式既降低了IgM水平,同时又维持了IgG的水平。例如,以直径为55--65nm的丙肝病毒(HCV)为清除对象的VRAD疗法,选择EC-50W作为二级膜。
3.血浆吸附疗法
血浆吸附疗法是针对血浆分离膜(一级膜)分离出来的血浆，将其中的致病物质吸附后,再进行返浆的治疗方法的总称。吸附种类分为:①疏水相互作用;②静电相互作用;③离子交换。在没有血细胞成分的状态下发挥治疗效果,根据病态的不同选择不同的处理方式。
①疏水相互作用型(适用于MG、SLE、RA等)
当致病物质为疏水性时利用此原理。致病物质与吸附器双方互为疏水性,因此在血中相遇后立即产生吸附。作为疏水性氨基酸的苯丙氨酸(Immusorba?PH-)和色氨酸(Immusorba?TR-)的吸附柱,能够吸附抗乙酰胆碱受体抗体、抗特异性酪氨酸激酶(MUSK)抗体、免疫复合物、抗DNA抗体、类风湿因子等疏水性致病物质。
②静电相互作用型(透用于MG、SLE、APS、FH、ASO、FGS等)
对于带有正电荷的致病物质,使用带有负电荷的吸附器,通过电子间静电作用力使双方结合产生吸附。吸附器使用带有电荷的硫酸葡聚糖,根据致病物质的大小决定多孔载体的孔径。针对抗DNA抗体和抗心磷脂抗体的Selesorb?孔径较小,适用于SLE和抗心磷脂抗体综合症,而针对低密度脂蛋白的Liposorba?孔径较大,适用于家族性高胆固醇血症、慢性闭塞性动脉硬化症，局性肾小球硬化症。
③离子交换型(适用于高胆红素血症)
间接胆红素值如果超过μmol/L(30mg/dl),会对脑神经系统产生影响,这时应利用吸附疗法对高胆红素血症进行治疗，这里使用的PlasorbaBRS?,以苯乙烯--二乙烯基苯共聚物为吸附材料,通过离子交换作用进行吸附,在离子交换时释放出铵根，其生物相容性不好,所以采用血浆吸附。
4.血液吸附
维持血液透析使用的Lixelle也归人此类。以下针对主要的全血液吸附疗法进行概述。
①内毒素吸附
内毒素吸附器Toraymyxin?。是将配体多黏菌素B与a-氯乙酰胺-甲基聚苯乙烯复合纤维相结合,形成吸附材料。内毒素是革兰阴性杆菌细胞壁中的类脂质A与多糖链结合,经由2-酮-3-脱氧辛酸形成的脂多糖,类脂质A的磷酸基的负电荷与来自内毒素B分子内的氨基的正电荷通过静电作用结合,类脂质A的脂肪酸与内毒素B分子内直链部分的甲基辛酸通过疏水作用结合,通过这些作用产生吸附效果。
②LDL吸附
LDL表面的脂蛋白B带有正电荷,与带有电荷的硫酸葡聚糖通过静电作用结合(与上述血浆吸附疗法中的静电相互作用型相同)。LDL吸附器(Liposorba?)就是利用这个原理。透用于家族性高胆固醇血症、闭塞性动脉硬化症等疾病。
③药物吸附
利用活性炭的疏水结合作用,对物质进行吸附。相对分子质量0.1-5kDa的物质能够被活性炭的微孔可逆性捕捉。将活性炭微胶囊固定化,可以阻止血小板激活及溶血的发生,使全血吸附成为可能。HemosorbaCHS-?适用于安眠药、农药、抗心律失常药等药物中毒。
④β2淀粉样蛋白
针对长期维持透析病例,以透析相关淀粉样病变为治疗目的的Libelle?,以十六烷基为配体,以μm的多孔纤维素微球为吸附材料,通过配体的疏水性与微球表面细孔的分子效果,发辉选择性吸附作用。
5.血细胞成分清除疗法
主要用于吸附白细胞成分,吸附材料分为纤维性吸附分离材料与微球吸附分离材料。已确认对溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC),克罗恩病(Crohndisease,CD),类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)具有疗效。LCAP使用的CellsorbaEX?,将纤维孔径1~3μm的极细聚酯纤维做成无纺布,能够吸附细胞黏附性低的淋巴细胞、单核细胞和粒细胞。另外,还能够吸附活化的血小板。其作用机制是利用无纺布的过滤效果及材料表面吸附的血浆蛋白,来清除细胞,所以可能会有堵塞的情况发生。目标血液处理量为2L左右,也有文献报道,1.5L以上就具有同等效果。
粒细胞分离(GCAP)使用的Adcolumn?,使用直径3mm的二醋酸纤维素微球,因其较差的生物相容性衍生出补体C3b,在微球表面固化,产生趋化性,从而对粒细胞和单核细胞产生吸附，而淋巴细胞对C3b没有趋化性,所以不被吸附。已确认对溃疡性结肠炎和克罗恩病有疗效。为增加处理量而延长治疗时间的做法，会使不良反应发生率增加,因此不建议采用。
6.总结
东医院将治疗使用的血液净化器透用情况做成一览表。表面上透析器与血液净化分离器很相似,但是不能使用后者进行血液透析,否则会发生大量蛋白丢失及溶血。治疗时应确定目标清除物质及需要改善的症状。以确定清除目标时,首先选择血浆置换,并选择适当的血浆置换量。针对急性肝衰竭采用大容量血浆置换与HDF或者CHDF组合的治疗方式,可以将肝性脑病控制在轻微程度,从而为肝脏再生或者肝移植赢得时间。内毒素吸附对间质性肺炎的急性恶化的控制作用,目前正在探讨中。
（野入英世）
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