近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）通过作用于程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡受体配体-1（PD-L1）通路，很大程度地改变了很多恶性肿瘤患者的预后，不过这些药物发挥抗肿瘤活性增强机体免疫反应的同时，也会导致一系列全身或器官特异性的免疫相关不良反应，从而阻碍了ICI的临床获益。其中免疫相关性结肠炎是较为常见的不良反应，往往会产生治疗中断、停药等负面影响。
6月22日，美国癌症协会（ACS）的同行评议期刊《癌症》（Cancer）杂志发布了一项研究，通过哈佛医学院研究团队公布的这项研究显示，服用维生素D补充剂可能有助于预防肿瘤免疫治疗潜在的严重副作用，这也是第一项报道了接受ICI治疗患者中维生素D摄入与ICI相关性结肠炎风险降低的研究。
那么请您跟随小编，一起来看看研究到底说明了什么吧！
为什么会开展本项研究？考虑到当前在接受ICI治疗的肿瘤患者中，缺乏能够预测发生结肠炎风险的预测指标。本项研究的研究者们就此开展了这项回顾性研究，希望能够明确与ICI治疗相关性结肠炎的发生发展相关的潜在因素。
研究基本情况概述这是一项回顾性分析，纳入于年5月至年10月间就诊美国丹娜法伯（Dana-Farber）癌症研究所，并接受了PD-1、CTLA-4或ICI联合方案治疗的黑色素瘤患者的资料。
使用多变量logistic回归分析评估了经病理证实的ICI相关性结肠炎的临床和实验室特征。并将结果通医院的一个独立队列进行外部确认。
发现队列数据分析都说明了哪些问题？患者特征与免疫相关不良事件的发生情况
这一队列当中共例黑色素瘤患者发生不良反应事件，其中例患者接受了单药方案、44例接受了两药治疗方案、5例接受了三种治疗方案。结果显示，70例患者报告了胃肠道症状，其中38例为经病理证实的结肠炎，37例患者为ICI相关性结肠炎（17.4%）。84%的结肠炎事件发生在伊匹木单抗单药治疗期间（45%）或纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗期间（39%）；其余16%发生在纳武利尤单抗或帕博利珠单抗治疗期间（下表）。
与ICI相关性结肠炎相关的临床因素
在开始ICI治疗前，例患者当中有66例（31%）统计到使用了维生素D，30例报告的剂量≤IU，而36例报告的剂量＞IU。
数据证实，维生素D的使用与ICI相关性结肠炎发病率降低具有显著相关。服用维生素D的患者，在未发生结肠炎组占比为34.1%，而在发生结肠炎组仅为16.2%。
年龄在70岁左右、治疗前后肺炎球菌或流感免疫、中性白细胞与淋巴细胞之比（NLR）≥5、既往接受化疗和（或）靶向治疗以及伴随使用阿司匹林或非类固醇类抗炎药等因素满足了单变量P值阈值，由此被纳入多变量logistic回归分析中。
ICI相关性结肠炎的多变量预测模型
多变量回归分析结果显示，ICI相关性结肠炎的三个独立预测因子包括ICI种类、基线NLR≥5以及维生素D的使用。
与帕博利珠单抗治疗相比，联合治疗（伊匹木单抗+纳武利尤单抗）显著增加了ICI相关性结肠炎发生率，比值比（OR）为3.34，95%可信区间（CI）为1.1~9.8。此外，与帕博利珠单抗或纳武利尤单抗单药治疗相比，CLTA-4抑制剂伊匹木单抗单药治疗也会显著增加结肠炎发生率。帕博利珠单抗与纳武利尤单抗之间结肠炎发病风险无显著差异。
值得注意的是，与未接受维生素D的患者相比，首次接受ICI治疗时服用维生素D的患者发生结肠炎风险显着降低，OR为0.35，95%CI为0.1~0.9，P=0.01。不过，摄入不同剂量的维生素D（＞IU对比≤IU），患者间结肠炎发生率无显著差异。
此外，基线NLR≥5也与结肠炎发生率下降相关，OR为0.34，95%CI为0.1~0.9，P=0.。
确认队列能否证实发现队列得出的各项数据？医院由例患者组成的确认队列来验证以上各项数据。这些患者也均接受了单药伊匹木单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗或将伊匹木单抗与纳武利尤单抗联用。
对应发现队列的各项数据，在确认队列中，73例患者发生严重腹泻，其中50例为经病理证实的结肠炎，49例患者为ICI相关性结肠炎（29.9%）。其中34例患者在接受伊匹木单抗单药或纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗期间。例患者中例（60.9%）在接受ICI治疗时接受了维生素D治疗。服用维生素D的患者，在未发生结肠炎组占比为66.7%，而在发生结肠炎组仅为46.9%。
是否发现队列当中的数据全部得到证实？
有的相关因素得以认证，但有的没有。
得到证实的：
在多变量回归分析中同样证实，维生素D摄入与ICI相关性结肠炎发生率降低呈显著相关，OR为0.46，95％CI为0.2~0.9，P=0.03。同样，证实了发现队列当中不同ICI治疗方案对ICI相关性结肠炎发病率的影响，与帕博利珠单抗单药治疗相比，接受联合治疗显著增加了ICI相关性结肠炎发生率，OR为3.37，95％CI为1.4~8.1。此外，与帕博利珠单抗或纳武利尤单抗单药治疗相比，CLTA-4抑制剂伊匹木单抗单药治疗也会显著增加结肠炎发生率。帕博利珠单抗与纳武利尤单抗之间结肠炎发病风险无显著差异。
未得到证实的：
在发现队列中得到的基线NLR≥5是预测结肠炎发生比例降低因素这一现象并未在确认队列中发生（P=0.38）。
研究者讨论与总结研究的主要收获：
这是第一项报道接受ICI治疗的患者中维生素D摄入与ICI相关性结肠炎风险降低相关的临床研究。这一发现与既往溃疡性结肠炎和移植物抗宿主病预防性使用维生素D的报道结果一致。
未来探索方向展望：
当然研究者也表示，该观察结果应在以后的研究中进行前瞻性验证。未来还应通过检测并分析基线与发生结肠炎时的细胞与免疫因子，对维生素D预测ICI相关性结肠炎发生的具体机制予以进一步探索。
既往已有明确研究证据证实维生素D在自身免疫性疾病尤其是炎症性肠病（IBD）当中发挥重要作用，并且也有研究显示高水平的维生素D能够降低多种癌症风险，本次研究发现了维生素D的另一大作用——降低ICI治疗相关的不良反应。
希望今后通过更大样本量的、前瞻性研究来证实维生素D为免疫治疗产生的积极作用，让更多患者在接受免疫治疗时能够用得长、用得好！
最后，祝福所有肿瘤医生与患者们端午安康！
编辑整理丨中国医学论坛报刘芊
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