摘要
背景：多项正在进行的试验正在测试基于抗PD-1或基于抗PD-L1的肿瘤治疗组合。了解治疗相关不良事件的毒性特征至关重要。本研究的目的是全面调查不同联合疗法中治疗相关不良事件的发生率和概况。
方法：我们进行了系统回顾和荟萃分析，比较了不同化疗、靶向治疗、免疫治疗和放疗联合PD-1或PD-L1抑制剂。我们在Pubmed、Embase和Cochrane数据库中搜索了年1月1日至年5月21日期间以英文发表的文章，调查了全球批准的基于PD-1或PD-L1抑制剂的联合疗法。仅纳入报告总体发病率或与治疗相关的不良事件的列表数据的前瞻性试验。排除了研究序贯疗法的试验，包括三种或三种以上的疗法，纳入的患者不到10例。主要结果是随机效应模型中所有等级和3级或更高等级治疗相关不良事件的总体发生率和概况。研究之间的异质性采用I2统计量进行评估。主要结果的总结指标是发病率(95%CI)。通过logit变换的随机效应模型计算95%CI与发病率。该协议已在PROSPERO(CRD4189617)注册。
结果：我们确定了份记录，其中项研究(名患者)符合纳入标准。联合化疗中治疗相关不良事件的总发生率为97.7%(95%CI96.4-98.5；I2=75%)和3级及以上不良事件发生率为68.3%(60.7-75.0；I2=93%)；在靶向治疗组合中治疗相关不良事件的总发生率为94.5%(90.7-96.8；I2=86%)和3级及以上不良事件发生率为47.3%(37.3-57.5；I2=93%)；在免疫治疗组合中治疗相关不良事件的总发生率为86.8%(80.9-91.1；I2=94%)和3级及以上不良事件发生率为35.9%(29.5-42.9；I2=92%)；联合放疗中治疗相关不良事件的总发生率占89.4%(69.0-96.9;I2=74%)和3级及以上不良事件发生率为12.4%(4.4-30.6;I2=73%)。对于这四种联合疗法，最常见的全级别不良事件分别为贫血(45.4%[95%CI32.4-59.1])、疲劳(34.3%[27.5-41.9])、疲劳(26.4%[19.2-35.2])和吞咽困难(30.0%[18.7-44.5])，最常见的3级及以上不良事件为中性粒细胞减少症(19.6%[13.5-27.7])、高血压(9.3%[5.7-14.9]、脂肪酶增加(7.2%[5.2-9.9])、淋巴细胞减少(10.3%[4.5-21.8])。所有纳入的随机对照试验的偏倚风险都很低。
结论：我们的研究提供了基于不同PD-1或PD-L1抑制剂的联合疗法的治疗相关不良事件的全面数据。我们的结果为临床医生在癌症护理的常规实践中提供了基于PD-1或PD-L1抑制剂的联合疗法的毒性特征的基本参考。
这项研究之前的证据
随着PD-1和PD-L1单一疗法在多种恶性肿瘤中的突破，研究重点正在转向联合疗法以进一步提高疗效。由于两种或多种药物的协同作用会增加毒性，引起安全性问题，因此迫切需要全面了解基于PD-1或PD-L1抑制剂的联合疗法的毒性特征。我们在Pubmed、Embase和Cochrane数据库中搜索了年1月1日至年5月21日期间研究两类药物组合的临床试验，其中至少有一种是全球批准的PD-1或PD-L1抑制剂，搜索术语为“PD-1”、“PD-L1”、“组合”和“临床试验”。纳入合格的研究仅限于以英文出版的前瞻性试验。如果研究调查的是序贯疗法，包括三种或三种以上的疗法，并且登记的患者少于十人，则研究被排除在外。
这项研究的附加值
据我们所知，我们的研究是基于PD-1或PD-L1抑制剂的联合疗法的治疗相关不良事件进行的最大规模和最全面的荟萃分析。我们为三种主要的基于PD-1或PD-L1的联合方案定义了常见治疗相关不良事件的综合概况和治疗相关死亡的详细原因:基于铂的双重化疗联合方案、抗VEGF轴抑制剂联合方案和抗CTLA-4抑制剂联合方案。与靶向治疗组合或免疫治疗组合相比，化疗组合与治疗相关不良事件的风险更高。
所有可用证据的含义
不同的基于PD-1和PD-L1抑制剂的联合治疗似乎具有不同的治疗相关不良事件。接受PD-1或PD-L1抑制剂加化疗联合治疗的患者发生治疗相关不良事件的风险高于接受靶向治疗联合治疗和免疫治疗联合治疗的患者。这种对基于PD-1或PD-L1抑制剂的联合治疗的治疗相关不良事件的全面综述，可能是临床医生跨学科的参考，也可能是对当前临床实践指南的补充。
引言
PD-1和PD-L1信号通路阻断的使用开创了癌症治疗的新时代。由于其在各种恶性肿瘤中取得的巨大成功，抗PD-1或抗PD-L1抑制剂正迅速应用于临床，同时数百项正在进行的试验探索进一步的适应症。然而，尽管抗PD-1和抗PD-L1单药治疗表现令人鼓舞，缓解率仍然不高，这表明需要联合策略来协同逆转免疫抑制微环境。抗PD-1和抗PD-L1单药疗法与其他治疗方案相结合方面已经取得了一些进展，包括其他免疫调节剂、分子靶向疗法和细胞毒性化学疗法。随机临床试验显示，与常规治疗相比，无进展生存期和总生存期更长，因此，抗PD-1联合抗CTLA-4药物被批准用于治疗晚期黑色素瘤、肾细胞癌和具有微卫星不稳定性的结直肠癌；抗PD-1药物联合血管生成抑制剂用于肾细胞癌的治疗；以及抗PD-1联合抗PD-L1和细胞毒性化疗用于非小细胞肺癌和三阴性乳腺癌的治疗。
尽管抗PD-1或抗PD-L1单一疗法通常耐受性良好，但联合疗法的附加效应引起了人们对严重甚至危及生命的不良事件的担忧。多项荟萃分析表明，抗PD-1和抗PD-L1联合抗CTLA-4用药的不良事件毒性发生率明显高于抗PD-1或抗PD-L1单药治疗。这种副作用的明显增加对于开发新的基于PD-1和PD-L1抑制剂的组合来说是一个巨大的挑战，尤其是因为临床试验中测试的联合策略的数量正在增加。因此，有必要用标准化的方法总结基于PD-1和PD-L1抑制剂的组合的发病率和毒性特征，以指导临床医生更好地评估治疗风险和管理潜在的不良反应。
我们对基于PD-1和PD-L1抑制剂的联合治疗的治疗相关不良事件进行了系统回顾和荟萃分析。旨在总结临床试验中测试的组合，并报告不同组合疗法的毒性发生率和概况。为了提供临床参考，还特别汇总了几种主要联合方案的详细毒性特征。我们还比较了单组和随机对照试验中不同组合类别治疗相关不良事件的发生率。
方法
搜索策略和选择标准
我们进行了系统回顾和荟萃分析，以确定已发表的采用PD-1和PD-L1抑制剂为基础的联合疗法的临床试验，这些试验报告了治疗相关的不良事件。在PubMed、Embase和Cochrane数据库中搜索年1月1日至年5月21日发表的论文，搜索术语为“PD-1”、“PD-L1”、“联合”和“临床试验”(附录p2)。相关综述和文章的参考文献也经过人工审核，以避免遗漏相关文章。
这项工作是根据PRISMA声明的指导进行的。预期的方案在PROSPERO注册，CRD4189617。
我们使用了以下选择标准:(1)年5月21日前发表的报道前瞻性临床试验的文章；(2)参与者同时接受两类疗法治疗的文章，其中至少有一种药物是全球批准的PD-1或PD-L1抑制剂(例如，纳武单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、西米普利单抗、度伐利尤单抗、阿维鲁单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗或信迪利单抗)；(3)报告总体发病率或与治疗相关的不良事件的列表数据的临床试验；和(4)用英语发表的研究。不符合选择标准的研究被排除。其他排除标准包括以下内容:(1)参与者接受包含PD-1和PD-L1抑制剂加两类或两类以上治疗的联合治疗的研究；(2)参与者接受序贯联合治疗的研究；以及(3)联合治疗组中患者数量少于10人的研究。XZhou和ZY独立进行文献检索和数据提取。所有冲突都是通过与资深作者(YG)讨论达成共识来解决的。考虑到替雷利珠单抗最近获得批准，可用数据很少，我们使用了由我们中心指导的替雷利珠单抗的两项3期试验(NCT和NCT)的未公开数据。对于报告重复的出版物，我们仅纳入最近的研究或报告最完整不良事件概况的研究。报告联合治疗组和抗PD-1和PD-L1单药治疗组的随机对照试验选自上述纳入试验，以建立一个比较组。
数据分析
从已发表的报告中提取发病率(事件数÷患者总数)的汇总估计值进行分析。作者、发表年份、试验名称、癌症类型、PD-1和PD-L1抑制剂名称、联合用药名称、接受联合治疗(化疗、靶向治疗、免疫治疗和放疗)的患者数量、至少有一种不良事件的患者数量以及每种不良事件的数量均从每个纳入研究中提取。此外，接受抗PD-1或抗PD-L1单药治疗的患者总数和至少有一个不良事件的患者数是从纳入对照组的随机对照试验中提取的。提取了关于所有级别(不良事件通用术语标准[CTCAE]1至5级)、3级或4级(CTCAE3至4级)不良事件、治疗相关死亡(CTCAE5级)和导致停止治疗的治疗相关不良事件的数据。不良事件术语根据《医疗监管活动词典》进行编码。
结果
根据预先指定的方案，该荟萃分析的主要结果是所有级别和3级及以上治疗相关不良事件的总体发生率(定义为至少有一个不良事件的患者人数÷患者总数)和概况(每种类型不良事件的发生率)。免疫相关不良事件发生率的概况也被预先指定为方案中的一个附加结果，但在此不做介绍。
统计分析
对于不良事件总体发生率和概况的荟萃分析，采用logit变换的随机效应模型。所有模型都使用受限最大似然估计进行拟合，对于零细胞和相应的样本大小，传统的连续性校正为0.5。在荟萃分析中，一项试验的多个组被分别合并。主要结果的总结指标是发病率(95%CI)。95%的CIs与发病率通过logit变换的随机效应模型一起计算。对治疗相关的死亡情况进行分析，以死亡人数为分子，以总患者人数为分母。发病率是作为一种划分方法计算的，而不是一种荟萃分析方法。因此，95%CI不适用。还分析了特定联合方案下所有级别和3级及以上治疗相关不良事件的发生率。
事后分析包括三种主要联合用药方案的治疗相关死亡和治疗相关不良事件的概况(即，每个联合用药类别中纳入的患者数量最多；抗PD-1或抗PD-L1联合CTLA-4抑制剂、抗PD-1或抗PD-L1联合VEGF轴抑制剂、抗PD-1或抗PD-L1联合铂双合化疗)、导致治疗中断的治疗相关不良事件的总发生率、联合治疗与PD-1或PD-L1单药治疗之间所有级别不良事件和3级及以上不良事件发生率的比较，以及按癌症类型(黑色素瘤、肺癌、胃肠癌、泌尿系统肿瘤、血液学癌、乳腺癌、其他癌症和混合癌症类型)。使用比值比(95%CI)评估所有比较分析的效果大小。随机效应模型被应用于比值比的混合分析。其他指标的效应大小为发生率(95%CI)。
进行了两个级别的比较，以评估联合治疗的不良事件风险，包括多变量回归模型和频数分析方法。这两种方法的细节见附录(第1页)。在癌症类型的亚组分析中，Anova试验用于评估所有癌症类型之间的发病率差异，这是名义上的。p0.05表示至少两种癌症类型之间有显著差异，p≥0.05表示任何两种癌症类型之间没有显著差异。研究间的异质性用I2统计进行评估，研究水平因素对异质性的影响用单变量Meta回归分析进行探讨。分类系数包括试验期、癌症类型、PD-1或PD-L1抑制剂的类型以及联合用药的目标。对于3级及以上事件，发表偏倚通过经典漏斗图和Egger检验来检验，只是因为当预期比例接近0或%时，这些方法在比例的荟萃分析中受到限制。我们绘制了修改后的对数概率与样本大小的漏斗图，作为发表偏倚的二次评估，因为在这种情况下标准方法可能不可靠。修改后漏斗图的视觉不对称表明存在发表偏差。纳入研究的偏倚风险用Cochrane偏倚风险工具进行评估。所有分析均使用SPSS统计软件(23.0版本)和R统计软件(3.6.1版本;使用metafor_v2.1-0包)。
结果
我们系统地搜索，确定了篇文献(图1)，从中我们选择了篇合格的研究，涉及名患者进行定量分析(附录3-22页)。纳入项研究，涉及名患者，研究治疗相关不良事件的概况;纳入项研究，涉及名患者，研究治疗相关不良事件的总体发生率。此外，纳入了涉及12，名患者的81项试验，以描述主要联合方案的治疗相关不良事件，纳入了涉及6，名患者的22项随机对照试验，以分析比较不同联合治疗之间以及联合治疗与抗PD-1或抗PD-L1单药治疗之间的治疗相关不良事件。(附录第23-24页)中详细评估了每个随机对照试验的偏倚风险。所有纳入的随机对照试验的偏倚风险都很低。根据使用的组合策略，所有纳入的试验可分为四类:抗PD-1或抗PD-L1联合化疗(n=44)，抗PD-1或抗PD-L1联合靶向治疗(n=51)，抗PD-1或抗PD-L1联合免疫治疗(n=58)，以及抗PD-1或抗PD-L1联合放疗(n=8)。这四个联合类别中最常见的联合方案是抗PD-1或抗PD-L1联合铂双重化疗(n=23)、抗PD-1或抗PD-L1联合抗VEGF或抗表皮生长因子受体治疗(n=18)，抗PD-1或抗PD-L1联合抗CTLA-4治疗(n=40)，抗PD-1或PD-L1联合立体定向全身放疗(n=3)。
在总体不良事件发生率的荟萃分析中，纳入了来自36项抗PD-1或抗PD-L1治疗联合化疗试验的43个治疗组、来自45项抗PD-1或抗PD-L1治疗联合靶向治疗试验的47个治疗组、来自54项抗PD-1或抗PD-L1治疗联合免疫治疗试验的57个治疗组以及来自7项抗PD-1或抗PD-L1治疗联合放疗试验的7个治疗组。化疗组合的治疗相关不良事件为97.7%(95%CI96.4-98.5；I2=75%)和3级及以上不良事件发生率为68.3%(60.7-75.0；I2=93%)；在靶向治疗组合中治疗相关不良事件的总发生率为94.5%(90.7-96.8；I2=86%)和3级及以上不良事件发生率为47.3%(37.3-57.5；I2=93%)；在免疫治疗组合中治疗相关不良事件的总发生率为86.8%(80.9-91.1；I2=94%)和3级及以上不良事件发生率为35.9%(29.5-42.9；I2=92%)；联合放疗中治疗相关不良事件的总发生率占89.4%(69.0-96.9;I2=74%)和3级及以上不良事件发生率为12.4%(4.4-30.6;I2=73%)(图2)。这四组中导致治疗中断的治疗相关不良事件的发生率见附录(第28、29页)。我们还按照联合用药的目标汇总了每个联合用药类别中不良事件的总发生率。每种联合方案的总体不良事件发生率概述见图3(预先指定)和附录(p28;Post-hoc)和导致每种联合方案治疗中断的治疗相关不良事件的概述见附录(第28页)。
我们记录了来自44项化疗组合试验的51个治疗组、50项靶向治疗组合试验的53个治疗组、57项免疫治疗组合试验的60个治疗组和8项放疗组合试验的超过种不同类型的不良事件。为了
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