文章来源:《介入放射学杂志》,,30:29-33
作者：周静文，何明基，练辉，黄文薮，黄敬君，郭永建，蔡明岳，朱康顺
免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICI）是近年来在恶性肿瘤治疗中具有突破性进展的药物，与传统的放化疗直接杀伤肿瘤细胞不同，ICI针对机体免疫系统，可以打破肿瘤的免疫耐受及逃逸，恢复效应T细胞特异性识别和杀伤肿瘤细胞的功能，从而治疗肿瘤［1］。程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）免疫检查点抑制剂可调节机体自身的免疫系统以发挥抗肿瘤作用，因此在某种意义上，ICI可被称为“广谱抗肿瘤药物”或“泛瘤种抗癌药”，并已被证实在黑色素瘤、非小细胞肺癌、淋巴瘤、肾癌、尿路上皮癌、胃癌、头颈部肿瘤、结直肠癌及肝癌等肿瘤中显示出良好疗效，并正在进行其他各癌种的临床试验及应用。
随着PD-1免疫检查点抑制剂在各类恶性肿瘤治疗中的广泛应用，免疫治疗相关不良反应（immunerelatedadverseevents，irAE）逐渐引起人们的
2.3基线资料与不良反应的关系
患者的性别、年龄、血常规、肝功能等基线资料与不良反应发生的关系见表2。
3讨论
ICI阻断T细胞负性调控信号、解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，累积到正常组织时表现出自身免疫样的炎性反应，称为irAE［2-4］。不同ICI信号通路的irAE发生情况也不同，PD-1与PD-L1抑制剂irAE发生率相当（64%比66%）［5］，CTLA-4抑制剂irAE发生率和严重程度明显高于PD-1/PD-L1抑制剂［6］。本研究所用的5种品牌PD-1抑制剂，相关研究显示其总体irAE发生率为58%～94.1%，3级以上不良反应发生率为7.0%～30.6%。（见各种药物说明书）。本组患者irAE发生率为42.8%，3、4级不良反应发生率为3.6%，5级不良反应发生率为0.52%。irAE发生率和严重程度均较低，这可能与早期用药期间对1、2级不良反应的观察不足有关。
理论上irAE可发生于任何组织和器官，不良反应谱广泛，其中比较常见的发生器官是皮肤（34%～45%）、内分泌（5%～10%）、肝脏（5%）、胃肠道（＜19%）、肺（5%～53%）、类风湿性/骨骼肌（15%）不良反应以及输注反应（10%）等，而发生在神经（6.1%）、血液、肾脏（＜5%）、心脏（＜1%）以及眼（＜1%）的不良反应较少见［7-8］。本组病例中，十分常见（≥10%）的不良反应是输注相关反应（17.5%）、内分泌毒性（11.9%）、胃肠道毒性（11.3%）；常见（1%-10%）的不良反应是疲乏（8.8%）、皮肤毒性（6.2%）、肺毒性（2.6%）、肾毒性（1.5%）；肌肉骨骼毒性仅1例（0.5%），眼毒性、神经系统毒性、心血管毒性本组病例未观察到发生。
本组患者中输注相关反应发生率较高，且可以多次发生，虽然反应轻微，但仍须引起重视、仔细观察。皮肤毒性发生率较低，可能与本组病例肝癌患者占53.6%，部分患者在服用靶向药物期间出现皮肤反应，难以判断是否为PD-1单抗引起。本组病例中有例肝癌患者，其中77例服用分子靶向药物治疗、26例未服用，免疫不良反应发生率分别为49.3%（38/77）、34.6%（9/26）（P＞0.05），提示是否服用分子靶向药物不影响免疫不良反应的发生。但在胃肠道毒性的肝毒性观察中显示高达90.5%（19/21）为肝癌患者，这可能与肝癌患者本身肝功能水平差有关。
本组患者中有13例（6.7%）患者同时出现累及多个系统的不良反应，双系统9例，三系统4例。有报道PD-1/PD-L1治疗肺癌的研究中发现5%（16/）的患者出现了多系统irAE，双系统14例；三系统2例。其进一步研究指出已经患有肺部炎症反应、皮炎、甲状腺功能减退这3种irAE的患者最易产生多系统irAE。这对肿瘤免疫治疗时代的跨学科患者管理具有重要意义［9］。
既往研究表明irAE将随时间依次出现，呈现出典型的时间分布模式，不同研究其发生时间各有不同。Eigentler等［10］研究显示irAE发生时间不同，一般在1～6个月内发生。时间跨度不一致，内分泌毒性恢复时间最长，但大部分irAE是可逆的。Weber等［11-12］研究显示最先出现的是皮肤相关不良反应（3周后），随后出现胃肠道不良反应（5～10周），内分泌疾病和肝脏相关不良反应则主要在最后出现（9～12周）。中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南（）中irAE发生时间为：皮肤（2～4周）、肠胃（5～10周）、肝脏（8～12周）、肺（11.2周）、内分泌（10～24周）、肾脏（12～40周）［7］。本组病例不良反应的发生时间与上述研究基本相符。
PD-1相关不良反应的处理应按照分级原则进行。1级毒性可以在密切监测下继续使用PD-1；2级需暂停使用PD-1，直至症状和/或实验室指标恢复至1级或更低，可以酌情考虑使用糖皮质激素；3级需暂停使用PD-1，并同时开始大剂量糖皮质激素治疗；4级需要永久停止使用PD-1，建议进行多学科合作，尽早、快速处理好免疫相关性不良反应。1、2级不良反应临床症状较轻，经对症治疗或口服激素治疗绝大多数患者可以恢复正常。3级以上不良反应临床症状较重、风险更高，本组病例中3级以上不良反应8例，分别是3级肝毒性3例，其转氨酶升高大于正常值上限5倍以上，经常规护肝、降酶治疗后转氨酶逐渐下降，在1个月后复查时均恢复至正常值，未予激素治疗，其后继续使用PD-1；3级结肠炎1例，患者使用3次PD-1治疗，9周时出现严重腹泻（10次左右/d）入院，肠镜提示全大肠糜烂，结合临床病史考虑重度免疫性结肠炎，予甲强龙2mg·kg-1·d-1冲击治疗5d后症状缓解，后逐步减量过渡至口服激素维持治疗，3周后症状完全缓解，该患者停止使用PD-1；3级皮肤毒性2例，1例为PD-1治疗2周后发生严重瘙痒，另1例为治疗当天出现严重斑丘疹，2例均给予甲强龙2mg/kg/d冲击治疗3～5d后症状缓解，其后继续口服激素维持治疗，分别在治疗2周、4周后症状完全缓解，经讨论患者的风险/获益比，决定继续予PD-1治疗，其后未再次发生严重不良反应；4级肺炎1例，患者使用4次PD-1治疗，5个月时出现呼吸困难入院，诊断为免疫性肺炎并转重症监护室治疗，予激素冲击治疗、呼吸支持治疗、抗感染治疗2周后病情缓解出院，患者永久停用PD-1；5级肺炎死亡1例，患者间歇使用2次PD-1治疗，10周时出现呼吸困难入院，诊断为免疫性肺炎，患者病情进展迅速，肺炎引起多器官功能衰竭，积极治疗1周后死亡，本例患者可能与PD-1治疗后未能按时返院复查导致观察延迟有关，未能尽早发现和治疗免疫性肺炎。以上8例3级以上不良反应，7例患者经激素冲击治疗、维持治疗和对症治疗后不良反应可完全缓解，其中5例继续使用PD-1、2例停用。经规范的分级处理治疗方案，大多数不良反应可以得到有效治疗和缓解。
目前，irAE预测指标的研究尚不够广泛和深入，Fujisawa等［13］在使用纳武单抗治疗黑色素瘤患者的过程中，发现白细胞计数增高、淋巴细胞计数降低与3、4级irAE和肺/胃肠道免疫相关不良反应的发生有关。Diehl等［14］使用PD-1治疗实体瘤时，发现基线时淋巴细胞绝对值＞0×/L患者irAE的发生风险更高。而本组研究未显示出基线资料与irAE的相关性，irAE预测指标值得未来进一步研究。
免疫治疗整体反应率较低，irAE和耐药进一步限制和影响了临床应用，为提高免疫治疗反应率和治疗效果并减少irAE的发生，在联合介入治疗方面研究显示，TACE、RFA可使PD-L1表达增加［15-17］，激活或增强T细胞应答［18-19］，并且也有基础研究显示，PD-1单抗联合射频消融术（RFA）、不可逆电穿孔消融术（IRE）具有更好的疗效，联合治疗组的小鼠肿瘤内调节性T细胞（Treg）水平显著降低，从而降低免疫抑制［17，20］，而近距离放疗除可增加PD-L1表达并与之产生协同抗肿瘤作用外，还可减少肿瘤浸润骨髓源抑制细胞（MDSC）的局部聚集［21］。因此，免疫联合介入治疗具有协同作用，临床应用值得期待和进一步研究。
PD-1给肿瘤患者带来了新的希望，PD-1引起的irAE反应谱广泛且复杂。irAE发生时间不同，一般在6个月内发生，除内分泌器官不良反应可长期存在外，大部分irAE是可耐受、可逆的。虽然严重不良反应的发生率较低，但一旦出现，后果比较严重，尤其需要注意的是心包炎、肺和神经系统方面的不良反应。因此，临床医师不仅要
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