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结肠黏液屏障功能受损可能是溃疡性结肠炎早期发病机制
文献来源:Gut.Dec;68(12):-
既往的观点与实践：溃疡性结肠炎(UC)是炎症性肠病(IBD)的主要亚型之一，其发病率正在逐渐增加。
尽管尚未完全了解UC的发病机制，但目前已达成共识，人体免疫系统对共生细菌的异常激活，是UC的发病基础。
肠黏膜分泌黏液，附着在肠壁并分层的黏液使得丰富多样的腔微生物在肠腔存活，这对人体的健康至关重要。
同时，黏液的存在可以保护黏膜上皮和免疫系统，免受细菌的接触和错误激活。
以小鼠为模型的研究证实，如果缺少结肠粘蛋白Muc2的表达，肠黏膜会失去黏液保护，由于肠上皮直接暴露于细菌而导致严重的结肠炎，进而发展成结肠癌。
这一结果证实了肠道黏液的重要性。
尽管肠道黏液在“宿主-微生物”的角度起着至关重要的作用，但其组成仍然很大程度上未知。
目前，通过内镜活检组织中可以收集并观察黏液，并通过现代质谱（MS）的方法分析黏液样本的蛋白组成。
通过分析UC患者结肠黏液屏障的成分，可以评估黏液屏障功能与肠道炎症的关系，有助于揭示UC的发病机制。
存在的问题：
虽然经常观察到UC患者黏液分泌和黏膜屏障功能异常，但其潜在机制以及与炎症的因果关系，目前尚不清楚。
对比UC患者和健康对照的结肠黏液屏障的成分，尤其是蛋白成分，有助于揭示黏液屏障对于UC发生和发展中所扮演的角色。
通过进一步分析其分子机制，探索黏膜和黏液屏障对UC发病的潜在影响
这项研究有什么新发现：
这是一项单中心病例对照研究，通过乙状结肠镜活检，分别纳入36例持续炎症活动的UC患者，28例疾病缓解的UC患者，和47例非UC对照者。
通过内镜下组织活检，收集结肠黏液样本，再通过纳米液相色谱-串联质谱分析其蛋白质组成。
此外，在部分患者中评估了黏液渗透性和黏膜杯状细胞（分泌黏液的细胞）对微生物刺激的反应。
质谱分析发现，结肠黏液中的蛋白质，包括29种分泌/跨膜蛋白。
炎症活动性UC患者中，包括粘蛋白MUC2在内的黏液主要结构性成分显著减少（p0.），即使在非炎症肠段中也减少。
UC炎症活动期间，结肠黏膜杯状细胞数量减少，而且杯状细胞对微生物攻击的分泌反应也减弱。
此外，在30％的UC患者中观察到黏液层的渗透性异常。
通过蛋白质组学分析渗透性变化的黏液，发现SLC26A3膜阴离子交换剂减少，该蛋白可提供结肠粘蛋白屏障形成所需的碳酸氢根。
因此，这项研究发现，活动性UC患者结肠黏液中的核心蛋白成分减少。
这种黏液成分的改变与黏膜杯状细胞面对微生物攻击的分泌反应减弱有关，但与局部是否有炎症发生无关。
因此，上述结果提示结肠黏液异常，可能参与了UC的潜在发病机制。
启示和影响：
肠道黏液是人体与周围微生物最广泛的接触环境。在小肠中，黏液网络是疏松和可渗透的，允许营养物质通过。
相比之下，在结肠中，相对致密的黏液结构限制了结肠丰富的微生物群与黏膜上皮的接触。
目前认为，由肠道共生菌群造成异常免疫激活，是UC发病机制的基础，并且这一过程可能是由黏液屏障渗透性异常所引起。
然而，由于黏液透明且高度水合，其收集和保存存在难度，因此黏液成分在UC发病机理中的潜在作用一致被忽略。
这项大规模的蛋白质组学研究，描述了UC患者结肠黏液屏障的组成及其变化。
对内镜活检标本中黏液的质谱分析结果表明，结肠黏液大约由30种核心蛋白形成。其中，MUC2和FCGBP是重要的结构成分。
最引人注目的发现是，持续炎症活动的UC患者，其结肠黏液的核心结构成分显著减少。而且黏液层对细菌的通透性出现异常。
为了判断上述黏液组分和通透性变化与UC炎症之间的时间和因果关系，研究者进一步分析了活动性UC患者正常肠段的黏液样本。
值得注意的是，这些黏液中的蛋白结构成分同样明显减少，就像炎症肠道的黏液一样。因此，黏液组成和通透性变化并不是由炎症引起，并且可能在炎症之前已经发生。
为了确定黏液异常和UC炎症活动的启动机制，研究者通过蛋白质组学的方法，筛选了介导早期炎症的蛋白成分。
结肠黏液分泌是一个高度复杂的过程。黏膜上皮杯状细胞通过单个颗粒与膜的融合，而持续分泌黏液。
而隐窝上部的杯状细胞会积聚黏液，这些黏液会在感知到微生物刺激的时候，大量爆发性分泌出来。该过程涉及整个黏液颗粒的释放。
这项研究也发现，活动性UC患者黏膜杯状细胞面对微生物刺激的分泌反应明显减弱，这可能是UC患者黏液组成发生变化的原因。
这一发现与之前报道的研究一致，研究人员在明显的肠道炎症出现之前，已经观察到小鼠结肠杯状细胞耗竭和黏液屏障衰竭。
总的来说，这项研究提出了UC炎症发作的模型：
宿主肠黏膜上皮细菌接触增加和继发性上皮炎性小体激活，造成黏液分泌的过度刺激。
这可能导致杯状细胞耗竭，继而导致黏液分泌减少，从而引发细菌对肠上皮暴露的进一步增加，导致恶性循环，加剧炎症并进一步破坏黏液屏障。
虽然黏液成分异常可能先于肠道炎症之前发生，但最开始是什么原因造成了“首次”黏液成分异常，目前仍未阐明。
在处于缓解期的UC患者中，有20%的患者结肠黏液通透性偏高，因此原发性结肠黏液屏障障碍，可能是部分患者的潜在发病因素。
总之，这项研究的结果表明，结肠黏液的成分改变在活动性UC患者中很常见。
虽然其时间和因果关系仍然不完全清楚，但这项研究发现，结肠黏液屏障减弱，与杯状细胞对微生物刺激的反应减弱有关。
黏液异常并非继发于局部炎症，提示黏液异常可能先于炎症发生，并且促进了炎症活动。
这项研究的结果，为进一步研究UC潜在发病机制以及新型治疗靶点，提供了新的思路。
（本文仅供个人学习）
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