医脉通导读
重度溃疡性结肠炎（severeulcerativecolitis，SUC）属临床危急重症，易并发中毒性巨结肠、消化道大出血、消化道穿孔等，未及时准确的判断和处理则可能错失最佳治疗时机，甚至危及生命。
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来源：中华炎性肠病杂志
作者：卓玛王玉芳
年，SUC的病死率曾高达75%，20世纪50年代，提出使用激素治疗，其病死率降至7%。20世纪70年代，提出了静脉激素与手术治疗为基础的5d强力疗法，使其病死率进一步降至1%以下。目前，除以上理念，还提出了拯救治疗等概念，但其病死率与既往相比并无更进一步的降低，手术率仍高达15%～30%。因此，SUC临床处理比较棘手，需内外科等多学科协同治疗。
一、SUC的定义
临床常采用的SUC诊断标准为Truelove和Witts标准及Mayo评分。Truelove和Witts标准指血性腹泻＞6次/d，体温＞37.8℃，脉搏≥90次/min，血红蛋白≤g/L，红细胞沉降率≥30mm/1h。对于具体病例，不一定须每项均符合，临床上认为血性腹泻最重要，在此基础上再加任一项即可诊断SUC。该标准简单客观，易于掌握，临床上应用普遍。Mayo评分标准主要根据排便次数、便血程度、内镜改变及医师总体评价4项进行评分，≥11分为SUC。见表1。该标准引入了内镜评分及医师总体评价，临床与科研均广泛使用。SUC已被提倡用为急性SUC的同义词，以与慢性顽固性溃疡性结肠炎（treatment－refractoryUC）相区别。
二、一般内科治疗
SUC需立即入院治疗，其治疗目标主要为诱导缓解病情，预防并发症，尽量避免结肠切除，减少病死率。SUC病情危急，治疗需争分夺秒，需临床医生准确判断病情，入院后即采取以下步骤。
（一）确定UC诊断及严重度，即是否为SUC
入院后需对患者仔细问诊及体格检查，了解既往病史、诊治经过及各项检查资料，尤其既往肠镜及病理检查结果，同时完善粪常规、粪便细菌培养等检查，认真排除其他原因引起的结肠炎，如感染性结肠炎、缺血性肠病、药物损伤性肠病等。尽管SUC患者不推荐行全结肠镜检查，但谨慎地行乙状结肠镜检查和活检对于UC确诊、筛查巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、难辨梭状芽孢杆菌等机会感染、评估病情严重度极其重要。如病情允许，建议可于48h内完善直肠-乙状结肠镜检查并行活检，检查过程中须少量注气，达到观察病变及活检的目的即可退镜结束检查，警惕诱发中毒性巨结肠，甚至肠穿孔。
入院当天即需完善血常规、血生化检查（肝肾功能、血胆固醇、电解质等，包括血清镁）以及各项炎性活动性指标检测，如红细胞沉降率、C反应蛋白等，并结合患者血便、腹痛腹胀、体温、心率、血压、腹部体征等，根据Truelove和Witts标准或Mayo评分确定UC严重度。
（二）筛查各种机会感染
确诊SUC须排除各种机会感染，尤其是难辨梭状芽孢杆菌及CMV感染。欧美炎症性肠病指南推荐，UC每次复发加重均需筛查难辨梭状芽孢杆菌，尤其当症状突然恶化加重、白细胞增多或近期使用抗感染药物者，更须警惕难辨梭状芽孢杆菌感染，尽早检查并尽早进行经验性治疗。难辨梭状芽孢杆菌的筛查方法包括细胞毒素中和试验、酶联免疫吸附测定、聚合酶链反应技术、乳胶凝集法及粪便培养等。SUC患者组织学检查CMV检出率可高达13.8%，中重度UC患者也推荐常规筛查CMV，尤其激素抵抗或依赖患者。若患者出现稳定的病情迅速恶化、高热、强化治疗3d无效、内镜下出现界限清楚的深凿样溃疡，须高度警惕CMV感染。CMV的筛查方法包括血清学检查（CMV-IgM、CMV-IgG）、聚合酶链反应检测（血液、组织及粪便标本）、组织病理学检查（常规苏木素-伊红染色法及免疫组织化学法）。
由于SUC治疗涉及激素及免疫抑制剂的应用，可常规筛查乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、EB病毒等各种病毒，并进行结核菌素纯蛋白衍生物皮试或结核干扰素释放试验，筛查潜伏结核感染，可完善胸部X线片或胸部CT，排除肺部感染或肺结核。
（三）筛查并发症
每日仔细观察临床症状及腹部体征，若有腹痛、腹胀、恶心、呕吐及发热等，需常规完善腹部X线片或腹部CT，警惕中毒性巨结肠；生育期妇女须检测妊娠试验，除外妊娠。
（四）不常规使用抗感染药物
研究显示，对SUC患者采用甲硝唑、环丙沙星等抗感染药物辅助治疗组和不用抗感染药物组比较，其疗效的差异无统计学意义，因此，SUC不常规推荐使用抗感染药物，除非考虑合并感染，如短期初次急性发作、旅行后复发、近期曾住院及中毒性巨结肠患者可考虑静脉使用广谱抗感染药物，拟行手术者术前也推荐使用抗感染药物。
（五）预防静脉血栓
UC的血栓发生率为1%～8%（尸检可高达39%），比对照组高1.5～3.5倍，UC活动期血栓发生风险是缓解期的8.4倍，其发生血栓的原因包括血小板增加、细胞因子水平增加、循环的免疫复合物异常及狼疮抗凝物增加等。年欧洲克罗恩病和结肠炎组织（EuropeanCrohn′sandcolitisorganisation，ECCO）共识及年加拿大胃肠学会针对炎症性肠病合并血栓共识意见均推荐，住院UC患者若无明显消化道大出血可予以低分子肝素进行预防性抗凝治疗。
（六）营养支持治疗
若患者存在营养不良，推荐予以营养支持治疗，首选肠内营养。有研究比较了SUC患者接受肠内营养辅助治疗组与肠外营养辅助治疗组，其最终转归的差异无统计学意义，但肠内营养组转氨酶增高等营养治疗相关不良反应明显减少。因此，SUC患者如能耐受，可考虑适当进食或要素食；中毒性巨结肠或考虑手术者则须禁食、胃肠减压，并采用肠外营养支持治疗。
（七）其他辅助治疗措施
需每日仔细观察并记录SUC患者的各项临床症状及体征，记录24h出入量，检测电解质及酸碱平衡情况；补充电解质及补液支持治疗，维持水电解质及酸碱平衡，特别需要注意补钾，因低钾血症及低镁血症均可诱发结肠扩张；便血多、血红蛋白过低者应适当输注红细胞悬液。避免使用非甾体抗炎药物、阿片制剂、止泻药及抗胆碱能药物，以避免诱发结肠扩张。如能耐受可考虑琥珀酸氢化可的松或美沙拉嗪局部治疗，但目前尚无评价SUC局部治疗效果的相关研究。
三、激素治疗及其疗效预测指标
SUC最关键的治疗方案是及时足量的应用静脉激素，剂量不足可降低疗效，增大剂量也不会增加疗效，因此强调足量使用。欧美指南推荐，琥珀酸氢化考的松mg/d（mg，每6小时1次）或甲泼尼龙60mg/d。我国指南根据患者体重，推荐使用琥珀酸氢化考的松～mg/d或甲泼尼龙40～60mg/d。对静脉激素治疗有应答的患者，可逐渐改为口服激素继续控制发作，一般2～4周后可酌情过渡为5-氨基水杨酸或硫唑嘌呤长期维持，但约有30%的SUC患者对激素治疗无效，需尽早考虑转换治疗。
关于判断激素疗效的时机，推荐尽早进行判断。年，ECCO共识和多伦多共识均明确提出，足量静脉激素治疗3d时须客观评估并判断激素治疗是否有效。激素治疗无效的SUC患者临床处理更为棘手，预后更严重，王玉芳和欧阳钦将该类患者定义为激素抵抗型SUC。激素治疗第3天是SUC患者非常重要的时间节点，需复查各项临床及实验室指标，评估激素疗效，若预测激素治疗无效，则需与外科医生、患者及其家属讨论是否进行拯救治疗或外科手术等转换治疗方案。
预测激素疗效的指标主要包括临床表现、实验室检查、影像学与内镜检查的变化等，其中最基本和最重要的是临床观察患者症状和体征，如腹泻次数、便血量、腹痛、腹胀、心率、体温及腹部体征等，实验室检查包括血常规、血生化、动脉血pH值、红细胞沉降率、C反应蛋白、α1抗胰蛋白酶、α1酸性糖蛋白、粪便钙卫蛋白、乳铁蛋白等炎性活动指标。目前，临床上普遍认同的预测激素疗效的判断标准有牛津指数、瑞典指数和Ho指数，其均综合了以上各项临床及实验室指标。牛津指数临床上最常用，认为激素治疗第3天血便3～8次/d且C反应蛋白＞45mg/L或血便＞8次/d，预示着85%可能需外科手术治疗。瑞典指数认为，入院第4天血便次数（次/d）＋0.14×C反应蛋白（mg/L）≥8，预示着75%可能需要手术治疗。Ho指数认为，第3天时，根据排便次数（4～6次计1分，7～9次计2分，＞9次计4分），有无结肠扩张（有计4分），以及有无低蛋白血症（＜30g/L）计算积分，若＞4分，则预示85%患者可能需要手术治疗。腹部X线片或腹部CT显示结肠襻扩张＞5.5cm，预示75%患者可能需要手术治疗，结肠深溃疡预示86%患者需手术治疗。
综上所述，SUC的治疗需逐日密切观察病情变化及综合评估，24～48h复查上述各项生化指标，必要时复查腹部X线片或腹部CT，及早判断激素失效患者，早期决定转换治疗决策，进行拯救治疗或外科手术。
四、拯救治疗
欧美及我国共识意见均明确提出，SUC常规治疗无效者可使用拯救治疗，推荐药物主要为环孢素A、英夫利昔（infliximab，IFX）或他克莫司（tacrolimus，FK）。在欧美国家，其他新型生物制剂也逐渐批准用于UC患者，国内尚缺乏相关经验。
（一）环孢素A
环孢素A是一种神经钙调蛋白抑制剂，可竞争性结合并抑制钙调神经蛋白，具有强效免疫抑制作用，可减少各种促炎细胞因子的产生，起效快，平均应答时间为5.8d，半衰期短。有研究报道，环孢素A治疗SUC的短期有效率达64%～90%，其可有效减少急诊手术率，但4个月结肠切除率仍接近50%。一项随机对照双盲试验比较了不同剂量（2mg/kg·d和4mg/kg·d）环孢素A静脉滴注治疗激素抵抗型SUC患者，于第8天时评估2组患者的疗效，其差异无统计学意义，但低剂量组不良反应较小，因此推荐环孢素A初始剂量可从2mg/kg·d开始，并根据血药浓度进行调整。环孢素A治疗有效的SUC患者，待症状缓解后可改为口服，其剂量为4mg·kg－1·d－1，分2次服用，持续3个月。一项对激素抵抗型SUC患者的回顾性研究结果显示，环孢素A联合硫唑嘌呤治疗较单用环孢素A组和单用硫唑嘌呤组的一年结肠切除率明显降低，因此，推荐环孢素A和硫嘌呤类药物应联合治疗一段时间，再逐渐过渡到单用硫嘌呤类药物维持治疗，环孢素A的总疗程不超过6个月。
环孢素A的不良反应主要有高血压、肌肉震颤、多毛症、肾脏或肝脏毒性、肌肉酸痛痉挛、四肢麻木、恶心、呕吐、齿龈增生、电解质紊乱和继发各种机会感染等，其还可增加低血清胆固醇和低镁血症患者神经系统并发症的发生，如癫痫发作等，使用时应定期监测血药浓度、血常规、肝肾功能、血清镁、胆固醇等水平。环孢素A的血药浓度检测推荐于第1周检查2次，然后1次/周（4周），继之每2周1次，直至停药，推荐其血药浓度为～μg/L（2mg·kg－1·d－1）或～μg/L（4mg·kg－1·d－1）。
（二）IFX
IFX是首个批准用于治疗UC的生物制剂，为人-鼠嵌合型肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor-alpha，TNF-α）单克隆抗体，其通过与TNF-α结合，诱导抗体依赖性细胞毒作用，诱导炎性细胞凋亡，抑制促炎细胞因子释放，减少炎性细胞浸润，从而抑制炎性反应。2项针对中重度UC患者的临床多中心随机双盲安慰剂对照试验（ACT1和ACT2）显示，IFX组诱导治疗应答率为61%～69%，较安慰剂组明显增高。年，Sands等率先进行了随机双盲安慰剂对照试验，该研究纳入了11例激素抵抗型SUC患者，并接受单次IFX治疗，2周时评估发现，约有50%患者获得缓解。随后，更多学者进行了开放性试验，且获得了相似疗效。欧美炎症性肠病处理指南明确提出，IFX可用于治疗SUC或激素和免疫抑制剂无效或不能耐受的UC患者，其推荐剂量为5mg/kg·d，静脉滴注，0、2、6周各1次进行诱导缓解，以后每8周1次进行维持缓解。
IFX的不良反应主要有各种机会感染、神经脱髓鞘、与IFX免疫源性相关的耐药性产生、输液反应、迟发性变态反应、药源性狼疮以及血细胞减少等，特别是机会感染问题在我国尤需重视，须严密筛查结核、病毒等各种感染。
（三）他克莫司
他克莫司是另一种新型神经钙调蛋白抑制剂，其免疫抑制作用明显强于环孢素A，且不良反应相对较轻。年，ECCO共识和多伦多共识均提出，他克莫司可用于SUC的拯救治疗。在一项关于激素抵抗型SUC患者的随机对照安慰剂试验中，比较了口服他克莫司高血药浓度组（10～15μg/L）、低血药浓度组（5～10μg/L）和安慰剂组，2周时评估临床改善率显示，高血药浓度组显著高于安慰剂组（P＜0.01）。一般推荐剂量为0.01～0.02mg·kg－1·d－1静脉滴注或0.1～0.2mg·kg－1·d－1口服，适宜的血药浓度为10～l5μg/L，静脉用药达标时间较口服快而受到推崇，但国内暂无静脉使用的经验。
他克莫司的药物不良反应有头痛、身痛、恶心、失眠、癫痫、感觉异常等，他克莫司治疗窗窄，药物动力学个体差异大，需密切监测血药浓度。研究报道，联合使用五酯胶囊可提高他克莫司的血药浓度，降低其用量，提高生物利用度，但尚需更多大样本、高质量的临床试验加以验证。
（四）其他生物制剂
批准用于UC治疗的其他生物制剂有阿达木、戈利木和维多珠，阿达木和戈利木是人源化TNF-α单克隆抗体，其作用机制与IFX类似。研究报道，8周时临床缓解率明显优于安慰剂治疗，但尚缺乏用于激素抵抗型SUC患者治疗的报道。维多珠是靶向α4β7整合素的人源单克隆抗体，能特异性地与炎性细胞表面的整合素α4β7结合，阻止其与黏膜地址素细胞黏附分子1（MAdCAM-1）结合，阻止炎性细胞向黏膜部位的迁徙和归巢，从而减轻炎性反应。GEMINI试验将既往使用激素、免疫抑制剂或抗TNF制剂的例患者随机分为维多珠组和安慰剂组，评估第6周时的完全缓解率，结果显示维多珠组明显高于安慰剂组。年，多伦多共识提出，既往使用激素、免疫抑制剂或抗TNF制剂无应答者推荐使用维多珠。
（五）环孢素A或IFX的选择
欧洲27个医学中心参加的开放性随机对照试验中，比较了环孢素A和IFX治疗激素抵抗型SUC患者的总体治疗失败率、第7天应答率和第98天结肠切除率，其差异均无统计学意义。一项Meta分析纳入了16项研究共例患者，其中3项随机对照研究显示，2组的治疗应答率和3、12个月结肠切除率比较，差异均无统计学意义；13项非随机对照研究显示，IFX组较环孢素A组有更高的治疗应答率，更低的12个月结肠切除率；2组药物相关不良反应发生率、术后并发症和病死率的差异均无统计学意义。虽然各项研究报道了环孢素A和IFX对SUC患者进行拯救治疗的效果及安全性差异均无统计学意义，但根据患者具体情况并结合临床经验有以下倾向性推荐：（1）有低镁血症、低胆固醇血症和高血压者，不宜用环孢素A。（2）过去已用硫唑嘌呤者，宜选用IFX。有研究证实，以往服用过硫嘌呤类药物者，对环孢素A短期和长期疗效明显低于未使用硫嘌呤类药物者，且考虑环孢素A诱导治疗者需过渡到硫唑嘌呤进行长期维持治疗，故倾向于既往已用硫唑嘌呤者宜选用IFX。（3）估计需行结肠切除者，推荐首选环孢素A。术后感染性并发症是SUC术后死亡或致残的最主要原因，环孢素A半衰期短，血浆清除率比IFX快，文献报道其并不增加术后感染；而IFX半衰期长，其是否增加术后感染尚存争议，但仍需高度警惕术后发生各种感染的可能。
综上所述，选择环孢素A或IFX，目前并无明确定论，医院对药物使用的临床经验、有无相关药物的用药禁忌证、患者的个体情况及选择长期维持治疗方案等综合因素决定。随着IFX的广泛使用，其用药安全性的提高，目前使用IFX较前明显增多，尤其欧美国家，由于畏惧环孢素A的各项不良反应，多倾向于选择IFX。
（六）三线拯救治疗
有研究报道，激素抵抗型SUC患者采用IFX和环孢素A序贯治疗，即IFX无效后使用环孢素A或反之，又称之为三线治疗，其病死率和致残率均较高。年，ECCO共识提出一般不推荐进行三线拯救治疗，除非部分特殊患者经内外科医师与患者充分讨论利弊后，在有条件的专业医疗中心可以考虑。
五、手术治疗
虽然各项指南均明确提出激素抵抗型SUC者可考虑拯救治疗，但外科手术治疗仍是SUC的重要手段，并非最后选择，选择合适的手术时机对SUC患者至关重要。研究认为，外科术后发生并发症的惟一危险因素是术前长程的内科药物治疗，因此，需内外科医师进行密切的多学科协作，从SUC患者入院即应每天进行外科咨询评估，并与患者及其家属充分讨论，平衡各种利弊，力求选择最佳的手术时机。以下情况被认为需积极考虑手术治疗：（1）静脉激素治疗无效或拯救治疗也无效者；（2）有中毒性巨结肠、穿孔、内科治疗无法控制的消化道大出血等并发症者；（3）对于既往曾使用免疫抑制剂和IFX无效的SUC患者也应积极考虑手术治疗，但需考虑该类患者诱导缓解治疗后如何进行维持治疗的问题。
全结直肠切除、回肠（储袋）-肛门吻合术是目前UC的首选手术方式。SUC患者因激素使用时间长，且部分患者经环孢素A或IFX等拯救治疗，多合并低蛋白血症、贫血和电解质紊乱等，通常需急诊进行结肠全切或次全切除术，然后分期行回肠（储袋）-肛门吻合术，术后并发症有排便习惯改变、贮袋炎、生育能力降低、性功能降低、肠梗阻、出血及吻合口狭窄等。
综上所述，SUC需早识别，密切观察，及时判断激素疗效，早期决定转换治疗方案，可参考王玉芳和欧阳钦既往提出的具体流程图（图1），同时内外科医师紧密联系，共同诊治该类患者，避免拖延手术时间，延误病情，甚至危及生命。
图1重度溃疡性结肠炎临床处理流程
文献来源：中华炎性肠病杂志,,1(1):57-61
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