三氧疗法在溃疡性结肠炎中的应用
导语
溃疡性结肠炎是一种病因不明的结肠粘膜和粘膜下层的慢性炎症。以往认为该病的发病涉及免疫异常，是一种自体免疫性疾病，或与变态反应及遗传因素有关，而精神因素和感染为诱发因素。三氧疗法具有免疫调理的作用，是否有益于UC治疗？
溃疡性结肠炎（Ulcerativecolitis，UC）是一种病因不明的结肠粘膜和粘膜下层的慢性炎症。有关溃疡性结肠炎的病因学问题迄今尚无定论，以往认为该病的发病涉及免疫异常，是一种自体免疫性疾病，或与变态反应及遗传因素有关，而精神因素和感染为诱发因素。
自体免疫学说
本病的免疫机理经20多年来的研究已更趋明朗化，认为是自体免疫性疾病的根据是：①免疫复合物沉积。故本病多有关节炎、结节性红斑、眼色素层炎、虹膜炎、血管炎等肠外表现。②血清中能检出抗结肠抗体，这种抗体可和同种胎儿结肠上皮细胞起反应。③溃疡性结肠炎患者有胸腺增生和肿大，胸腺淋巴滤泡上皮细胞旁有B细胞聚集，淋巴细胞受O14型大肠杆菌及结肠上皮的粘多糖共同抗原决定簇刺激而增生，K细胞的细胞毒反应激发引起肠粘膜损害。④T细胞减少。T细胞亚群之间复杂的相互作用构成对外来抗原的效应，有人认为T细胞减少是本病的原发缺陷，说明本病的发生也和细胞免疫异常有关。⑤使用肾上腺糖皮质激素治疗能使病情缓解。
变态反应学说
有作者认为变态反应参与了本病的发病机制，其理由为：①溃疡性结肠炎可表现为急性起病或骤然复发，是速发型超敏反应。②患者血浆内组胺增高，肥大细胞脱颗粒增加，嗜酸性粒细胞及结肠内含IgE的细胞增多。③但有人认为这种肠壁的过敏反应可能是本病的局部表现，并不能确定是基本病因。
遗传经系统的家系
研究显示，病人直系家属中的溃疡性结肠炎发病率高达5%～15%。同时，本病发病率在种族之间有明显差别，如在某些人群（如北、中欧犹太人）中发病率高。我国溃疡性结肠炎的发病率远低于丹麦和英美。因此，提示遗传因素在本病的发病中占有一定地位。
感染
由于溃疡性结肠炎的病理变化与临床表现和结肠感染性疾病如细菌性痢疾等相似，因此长期来曾考虑感染是本病的病因，但迄今未能找出致病的细菌、病毒或真菌。目前一般认为如有感染存在，可能为本病所继发。
多因素相互作用
随着基础和临床研究的不断深入，对其免疫、遗传、炎症过程有了进一步了解，然而许多研究又渐渐集中于自由基的作用方面。因此，认为多种因素的相互作用及活性氧等共同构成对肠粘膜的损伤，而一些炎症介质及神经肽类又造成结肠运动功能紊乱及症状，从而改变了一些旧的概念。
近年来认为，溃疡性结肠炎的发生与胃肠道上皮细胞结构、功能异常，特别是粘液糖蛋白的性质发生改变有关，这使肠粘膜更易受感染、更易受毒素和自身免疫反应的攻击。覆盖肠粘膜的粘液层有缺陷，即硫酸粘蛋白部分或全部为唾液酸蛋白所替代时，粘蛋白发生质和量的变化，容易使肠粘膜受细菌侵袭，经趋化肽引起系列炎症变化。但从覆盖结肠粘膜粘蛋白的缺陷来看，显然这一变化与遗传基因产物有关，也可说是一种遗传性易患因素。遗传与环境及其它原来无害因子间的相互作用，构成为溃疡性结肠炎的基本病变。
另外，结肠粘膜的代谢率高，因而易受肠血流量、营养物质、氧自由基及废物清除不彻底等影响而遭受损害。肠腔内压的增高、应激反应、交感神经活动，以及内源性缩血管物质活性的增加，都可引起肠血流量变化。当结肠血流量降低时，黄嘌呤氧化酶、乙氧化酶活化，促使血管内皮生成活性氧，使毛细血管及肠粘膜透性增加和肠上皮微结构改变，肠上皮层顶部的粘液层降解，肠腔内细菌产物弥散入粘膜固有层，激活和吸引中性粒细胞等炎症细胞，其浸润和激活可释放某些溶酶，也可因脂质过氧化作用，透明质酸及胶原的降解及一些阳离子蛋白、弹力酶、胶原酶的释放，而发生肠粘膜糜烂。只有在粘膜屏障恢复、细菌产物清除、一系列炎症连锁反应中断后，粘膜组织才能修复。
许多研究指出炎症的发病机制可涉及自由基，因而强调自由基的潜在致病性，认为反应性氧代谢产物不仅以一种介质和细胞因子参与溃疡性结肠炎的炎症过程，而且还通过激活转录因子触发控制炎症、免疫和急性反应等方面的基因表达。现已明确活动性溃疡性结肠炎有过多的反应性氧代谢产物的产生，因而用阻滞反应性氧代谢产物释放和其效应的药物，如黄嘌呤氧化酶抑制剂超氧化物歧化酶或其拟似物均能减轻动物结肠炎症。初步研究表明，别嘌呤醇可用于治疗溃疡性结肠炎，而水杨酸盐具有明确的抗氧化作用，亦支持反应性氧代谢产物在溃疡性结肠炎发病中起主要作用。
关于肠粘膜的炎症，近年来认为是和肠粘膜的花生四烯酸代谢有关，它经脂氧合酶途径合成白三烯类，它与慢反应物质对中性、嗜酸性及单核细胞有趋化作用，可增加血管通透性、血浆渗出、产生粘液及炎症;它又经环氧合酶途径合成前列腺素，两者联合作用引起炎症、水泻和粘液便。此外，补体途经的产物也是炎症发生机理之一。
综上所述，溃疡性结肠炎的病因还不十分清楚，发病机理是复杂的，是多环节、多因素性相互作用的结果。
溃疡性结肠炎的治疗主要是综合性治疗，包括注意饮食调节，进食少渣食物、忌乳类食品；重者行肠外营养、改善全身状况，解除精神因素及对症治疗。目前偶氮磺胺吡啶（SASP）、5-氨基水杨酸（5-ASA）、4-氨基水杨酸（4-ASA）及皮质激素仍为治疗溃疡性结肠炎的主药。
近年来，尽管新的疗法及药物不断出现，但仍无质的突破。研究显示，三氧疗法作为一种有益的补充治疗，适用于UC的治疗，现给予汇报。
01
尹群等将活动期UC患者64例，随机均分为三氧治疗组和对照组：对照组给予美沙拉嗪缓释片治疗；治疗组加用隔天一次医用三氧治疗系统治疗。两组均治疗30d。观察治疗前后疗效、T细胞免疫功能以及氧化应激水平的变化。研究医用三氧治疗系统对溃疡性结肠炎(UC)患者免疫功能紊乱及氧化应激水平的影响。结果，治疗组临床综合总有效率明显高于对照组(90.6%vs.65.6%)(P0.01)。治疗组血清IgA、IgG水平显著降低(p0.01)，CD8+T细胞水平增高，CD4+/CD8+比值降低(p0.01)，超氧化物歧化酶(SOD)水平明显升高，丙二醛(MDA)含量减少(p0.05)。研究提示，医用三氧复合美沙拉嗪缓释片治疗UC的临床疗效明显优于单用美沙拉嗪缓释片。
研究者点评：
溃疡性结肠炎(UC)的病因尚不明确,但异常的免疫反应是其发病重要环节。有报道称,UC患者的结肠黏膜中可检测到大量淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞和中性粒细胞,这些免疫细胞释放大量白细胞介素1(IL-1),IL-6和肿瘤坏死因子α(TNF-α)等多种促炎细胞因子。这些促炎症因子可诱发UC活动期的特征性炎症反应,从而加重UC病情。因此,在UC传统治疗方法基础上,加用免疫治疗方法,可明显提高治疗效果。
医用三氧是纯臭氧和纯氧气的混合物,有调节患者细胞免疫和体液免疫的作用。本文结果显示治疗组治疗前血清中IgA和IgG水平异常增高的情况得到很大缓解,两者都显著下降。同时,对照组的IgG与治疗前相比有明显下降,但IgA水平则没有太大变化,仍然维持在偏高状态。另外,还考察了T细胞的状态,T淋巴细胞是免疫系统的重要组成部分,主要由CD4+和CD8+两种T细胞构成,两者的比值(CD4+/CD8+)是反映免疫功能状态的重要指标。实验数据显示,治疗组的CD4+T细胞水平相对治疗前有所降低,而CD8+含量则大幅增高;CD4+/CD8+比值治疗前明显偏高,治疗后该指标有显著下降。对照组的上述指标在治疗前后没有明显变化。综上所述,无论是免疫球蛋白还是T细胞亚群变化,都说明三氧在UC治疗过程中,确实能够起到调节免疫功能的作用,其原理可能是三氧通过氧化诱导产生活性氧簇,活性氧簇作为生物信使诱导机体产生多种细胞因子,激活人体免疫系统。
三氧治疗除了具有免疫调节的作用之外,还可通过激活人体抗氧化酶系统,清除炎症过程中形成的过量氧化自由基。氧化自由基是体内氧化代谢的产物,是造成组织器官损伤的重要原因,而在UC炎症状态下,包括SOD在内的抗氧化酶系统常常表现出功能低下,导致氧化自由基不能及时清除,氧化自由基的含量可以通过MDA测定得到体现,试验数据显示,UC患者治疗前的SOD水平偏低,而MDA则比正常水平偏高。三氧治疗后,SOD含量提高明显,MDA含量则相应下降,而对照组患者的SOD和MDA水平在治疗前后几乎没有变化,这证明三氧治疗激活人体抗氧化酶系统,消除自由基的作用在UC治疗中同样得到体现。
上述试验结论说明,三氧可以调节UC患者免疫功能,增强疗效,减少单一美沙拉嗪治疗的副作用,对于UC治疗起到了积极的辅助作用。但本研究例数偏少,进一步的研究将在扩大样本量的基础上,增加考察指标,以期更加深入的了解三氧在UC治疗中的作用机制,为临床综合治疗UC提供新的途径。
02
虽然溃疡性结肠炎(UC)的发病机理至今尚未完全明了，但是越来越多的证据显示溃疡性结肠炎的发生是多因素共同作用的结果，其中免疫因素是重要因素之一。细胞因子在调节肠道免疫中扮演重要角色，它们分为促炎性细胞因子TGF-1、IL-6等和抑炎性细胞因IL-10、IL-4等。肠道炎症的启动及慢性化很大程度上可能与促炎性细胞因子和抑炎性细胞因子的平衡失调有关。不少研究发现IL-6促炎症因子介导了UC的发病，UC病人血清IL-6含量显著增高，且在UC的不同病变程度其含量随着病情的加重逐渐升高。IL-6与TGF-1均能反映病灶的炎性反应程度，其检测可作为临床上判断疾病严重程度和疗效的指标。
高三明收集年10月至年12月在本院消化科门诊及住院的72例UC活动期轻中度患者，随机分为两组，各36例，两组治疗前比较无差异性。两组均给予卧床休息，全身支持治疗，改善全身营养状况，调节水电解质及酸碱平衡等基础治疗。对照组按常规方法给予口服培菲康。治疗组除口服培菲康常规治疗外，给予三氧灌肠治疗，3/日，连用15天。结果，治疗组总有效率为94.44%，对照组总有效率为86.11%，治疗组完全缓解率高于对照组，有显著性差异（P0.05)。治疗组治疗后IL-6水平明显下降，与治疗前比较，差异有统计学意义(P0.05)；对照组治疗15d后TGF-1水平亦明显低于治疗前，两者相比，差异有统计学意义(P0.05)，两组治疗前后差值比较也有统计学意义(P0.05)。
研究者点评：
本研究显示，治疗组加用三氧灌肠后，可明显缓解临床症状，且患者体内IL-6和TGF-1水平明显低于对照组，其机制可能与臭氧的强氧化作用有关，并随病情的好转而下降，进一步证实IL-6和TGF-1参与了UC的发病且与病情轻重相关。三氧联合培菲康对UC具有很好的治疗作用，提高UC的治疗效果并降低IL-6与TGF-1水平，使高浓度药物直达病灶黏膜，作用直接，见效快，不良反应少，操作方法简便，无痛苦。不影响患者工作休息，是治疗慢性溃疡性结肠炎较理想的方法，值得临床推广应用。
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