大家好，这是我解读的第十三篇文献，本文于年9月发布于NatureReviewsGastroenterologyHepatology，题目为《OptimizingbiologictherapyinIBD:howessentialistherapeuticdrugmonitoring?》，主要讲述药物浓度监测在抗TNF药物中的重要性，包括剂量的升级，降级，和转化治疗，并对IBD管理中TDM相关的证据和指南进行总结，并讨论了在没有TDM的情况下优化生物治疗的潜在策略。
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背景
在过去的20多年，生物制剂为炎症性肠病(IBD)的管理带来了新变革，尤其是抗TNF药物如英夫利西单抗，阿达木单抗，赛妥珠单抗以及戈利木单抗，在中重度克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）的诱导和维持治疗中发挥重要作用。
研究证据表明，IBD患者血清中抗TNF药物浓度与治疗应答率、黏膜愈合高度相关，并且可以降低复发率，住院和手术次数以及降低并发症风险，提高生活质量。随着时间的推移，部分患者会对抗TNF治疗失应答，被称为继发性失应答（LOR）。
控制继发性失应答的策略包括增加剂量、缩短时间间隔、增加/转换免疫抑制剂、转化相同/不同机制的药物，以及手术。尽管有多种干预方式，但仍有相当一部分患者会对优化方案失应答。
有趣的是，患者其实可以通过强化给药方案临床获益，并且在英夫利西单抗治疗急性重症溃疡性结肠炎（ASUC）中广泛应用。但是，在针对CDUC的阿达木单抗的诱导试验（SERENE-CD和SERENE-UC）中发现，强化给药方案在临床和内镜终点中并不优于标准方案，说明了不同药物强化剂量中的不确定性。
对于未能通过抗TNF药物优化方案获益的患者，下一步通常会改用另一种抗TNF药物或者采用不同作用方式的治疗，例如乌司奴单抗或者维得利珠单抗。在UC中，口服JAK抑制剂托法替布也可以提供替代方案。
基于抗药抗体和血清抗体浓度，对药代动力学和药效动力学进行更好理解，将会对临床用药指南提供借鉴。通过TDM检测可以筛选优势患者类型，识别哪些患者可以通过剂量调整临床获益（图1）。
图1与炎症性肠病中治疗药物监测有关的概念
a静脉/皮下药物血清浓度与临床缓解目标的关系。b剂量优化方案：缩短时间间隔增加剂量。c增加免疫抑制剂/增加药物剂量后ADAs检测。d主动被动药物浓度监测。
在部分研究中已经说明了TDM具有成本效益，但目前为止，TDM策略并没有得到广泛实施。治疗方案的选择取决于替代疗法的成本以及可及性。被动性的TDM被定义为治疗失败后的干预措施，而主动性的TDM为常规情况下进行药物浓度监测，并积极进行剂量调整，以达到预定的目标水平。
在IBD中，TMD检测也存在一定的挑战。（1）每种抗体的最佳临界值并不确定；（2）在循环药物存在的情况下，ADA的敏感度检测存在问题；（）患者的药代动力学会根据患者和疾病相关因素存在重要差异。
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支持TDM的证据
Infliximab（英夫利西单抗）
有关英夫利西单抗TDM的证据多数来自于回顾性队列分析，主要在维持治疗期间。尽管研究的临床终点和目标药物浓度方面存在异质性，但大多数研究表明，在CD/UC中，英夫利西单抗的血清浓度升高与临床内镜缓解的可能性增加高度相关。
在两项前瞻性临床试验中（TAILORIX和TAXIT）中，研究在腔内CD治疗维持期间进行主动TDM。TAXIT研究是一项针对26名患者的随机对照试验，主要目的是比较在IBD维持治疗期间基于药物浓度和基于临床的IFX的临床疗效、成本效益和安全性。在谷浓度ug/ml的患者中，有91%比例(69/76)的患者在剂量递增后谷浓度达到-7ug/ml。该结果导致CD患者临床缓解的比例明显升高（88%vs65%，P=0.），血清中CRP浓度显著下降(.2vs4.mg/L,P0.01)，在UC中未观察到此效果。在整个队列中，基于临床症状优化治疗组中有17%出现复发，而基于谷浓度优化则为7%。
尽管TAXIT和TAILORIX试验均未达到主要临床终点，但作者认为可能是由于统计方法的问题所致。在TAXIT中只有缓解期的患者才被随机分组，并且进行第一次剂量优化干预。在TAILORIX中，从第14周发现血清浓度低时才开始增加药物剂量。并且作者认为提高剂量的药物浓度阈值可能设置过低。
在肛周瘘管型CD患者中，英夫利西单抗谷浓度升高与预后良好存在相关性。在诱导过程中,第二周IFX浓度为9.25?μg/ml，第六周IFX浓度为7.25?μg/ml，与瘘管应答存在相关性。同样，在一项包括例患者的横断面研究中，英夫利西单抗治疗第24周的瘘管愈合率为5.8%，IFX谷浓度为15.8ug/ml，而在持续性瘘管患者中，IFX的谷浓度为4.4ug/ml。这项研究证明，与传统建议的腔内CD（~7ug/ml）患者相比，瘘管CD患者更容易在≥10μg/ml的血清浓度中获益。因此，对于英夫利西单抗血清浓度似乎没有普遍的最佳临界值，不同浓度达到的临床终点可能不同。与症状缓解相比，黏膜愈合和瘘管愈合需要更高浓度的药物水平。
在溃疡性结肠炎中也证实了血清中英夫利西单抗浓度的重要性。第54周时可检测到的英夫利西单抗浓度与缓解率增加和内镜改善存在相关性，而未检测到英夫利西单抗血清浓度预示着需要进行结肠切除术。另一项研究表明，英夫利西单抗谷浓度大于8.ug/ml与治疗1年后的黏膜愈合存在相关性。
Adalimumab（阿达木单抗）
在IBD患者中，也同样观察到阿达木单抗血清浓度升高与良好预后存在关联性。在法国的一项研究中，UC和CD药物血清浓度分别为6.02ug/ml和6.5ug/ml时与临床缓解存在相关性。在PANTS研究中，有名CD患者接受阿达木单抗治疗发现，第14周原发性无应答与血药浓度小于12ug/ml正相关。
然而，令人惊讶的是在来自SERENE-CD和SERENE-UC试验中，阿达木的强化诱导剂量方案与标准方案相比并未显示出优势。尽管强化诱导治疗后的药物血清浓度要更高，但两组之间的临床和内镜缓解率没有差异。
表一炎症性肠病中英夫利西单抗和阿达木单抗药物血清浓度研究总结
Vedolizumab（维得利珠单抗）
Vedolizumab是抗淋巴细胞上α4β7整合素的单克隆抗体，已被批准用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(在传统治疗无效后)。尽管数据与抗TNF药物的一致性较差，但也表明药物暴露与疗效之间可能存在关系。
一项多中心的前瞻性研究旨在比较在治疗的第一年内实现/未实现粘膜愈合的IBD患者的维多珠单抗谷浓度水平。在9名克罗恩病患者和4名溃疡性结肠炎患者中，有54.4％的患者增加维多珠单抗剂量。数据表明在第6周时，VDZ血清浓度大约18?μg/ml，是与黏膜愈合相关的唯一独立变量（OR15.7，P=0.01）。
Ustekinumab（乌司奴单抗）
克罗恩病（UNITI-1，UNITI-2和IM-UNITI）和溃疡性结肠炎（UNIFI）的关键性III期研究的关键数据也表明，乌司奴单抗具有暴露-应答关系。Ustekinumab的血清浓度与给药剂量成正比，并且与治疗效果相关，且不受联用免疫抑制剂的影响。
主动性TDMvs被动性TDM
迄今为止，Assa等人的一项试验提供了有关主动TDM价值的最佳证据。在这项前瞻性试验中，将78例对阿达木单抗诱导治疗有应答的小儿克罗恩病患者随机分为主动TDM或反应性TDM持续72周。在发生LOR的情况下，主动监测并进行剂量强化至血清浓度5μg/ml，导致无激素临床缓解率显着高于被动监测（P=0.）。
Fernandes等招募名完成英夫利西单抗诱导治疗的IBD患者，采用主动TDM方案，剂量逐步增加，使CD英夫利西单抗谷浓度达到–7μg/ml，UC达到5–10μg/ml。主动型TDM组的患者比对照组的内镜愈合更好（P0.0），不良结局更少（P0.）。
在缓解期维持治疗的患者中考虑英夫利西单抗治疗降级时，积极的TDM也可能会有所帮助。在一个中心队列中，有名患者在临床缓解期进行英夫利西单抗降级。回归分析显示，英夫利西单抗血清浓度7μg/l的患者比血清浓度较低的患者复发的可能性较小（HR0.45，P0.）。
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TDM的局限性
迄今为止，IBD生物制剂的使用已经超过25年，在临床应用中TDM也存在着巨大的挑战。在临床实践中，TDM已与临床活动度参数和指导剂量适应的生物标志物相结合。因此，尚未确定每种药物对于不同患者的理想阈值浓度，并且随着终点变化可能（例如黏膜愈合，组织学愈合和瘘管愈合）也存在不同的改变。此外，由于炎症负担的改变，活动性疾病期间合适或最佳的目标血清浓度与维持治疗期间所需的浓度不同。皮下注射剂和静脉注射剂的暴露-应答关系也不同，而克罗恩病和溃疡性结肠炎的暴露-应答关系也不相同。总体而言，据估计约72％的IBD患者可通过测量药物谷浓度水平来指导治疗。
我们认为，目标浓度应根据患者的疾病严重程度，程度和表型以及目标人群而定。在日常实践中实施TDM的一个重要限制是血清样品收集和结果可用性之间的时间窗口-在大多数情况下通常为2-4周。这种延迟的后果尚未得到评估。
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TDM缺乏下的标记物
（1）生物学标志物
粪便钙卫蛋白是测量蛋白质钙卫蛋白的参数，它的浓度反映了这些炎症细胞的存在和炎症的严重程度。粪便钙卫蛋白的浓度μg/g通常表明在内窥镜检查中存在肠道溃疡。克罗恩病诱导治疗后，粪便钙卫蛋白μg/g预计在52周内将持续缓解。在溃疡性结肠炎中，粪便钙卫蛋白浓度μg/g预测为活动性疾病（Mayo≤1）。这一发现可能意味着粪便生物标志物含量升高的患者可能是由于对生物制剂的低暴露而无法充分控制疾病。
血清CRP是由肝脏和肠系膜脂肪细胞产生的急性期反应物，与克罗恩病的内镜下疾病活动有关。在开始治疗前，CRP水平升高是对英夫利西单抗应答的预测指标。英夫利西单抗诱导治疗后血清CRP水平降低与持续的临床应答相关。治疗前血清CRP水平升高，随后下降并进一步正常化也与阿达木单抗治疗的应答有关。治疗开始后CRP下降不足可能表明生物制剂治疗剂量不够充足。
在溃疡性结肠炎中，血清CRP水平升高是严重疾病活动的生物标志物。在ASUC中，入院第天CRP水平持续升高一直是结肠切除术的预测指标。Brandse等人评估了中至重度溃疡性结肠炎患者对常规英夫利西单抗诱导（5μmg/kg体重）方案的反应，并显示基线CRP水平50μmg/l与0至6周间英夫利西单抗血清浓度降低有关。
（2）横截面成像
MRI或CT横截面成像对评估IBD活性具有很高的敏感性和特异性，可用于监测对治疗的反应。在一项针对克罗恩病的前瞻性多中心研究中，MRI监测各种治疗反应的准确性为90％，与内窥镜检查的可靠性相似。同样，MRI也可用于监测瘘管型克罗恩病对抗TNF治疗的反应。
（）内镜检查内窥镜检查已成为评估IBD对治疗反应的金标准。与未达到黏膜愈合的患者相比，在使用生物剂和免疫抑制剂联合治疗2年后内镜下完全治愈的患者，在4年时长期无类固醇缓解的可能性更高（71％vs27％，P=0.06）。
国际炎症性肠病研究组织STRIDE已建议使用内镜来指导治疗，并已在临床试验中进行了研究。在POCER试验中，接受回结肠克罗恩病手术后6个月进行内镜检查，并根据内镜检查结果接受后续治疗调整或强化的患者比未进行内镜监测的患者具有更好的长期预后。
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TDM缺乏下的算法
在无法使用TDM的医院，必须根据临床症状和客观指标（包括生物标志物，影像学和内镜检查或其组合）的结合做出治疗决策。与TDM策略相比，这种策略是否会导致较差的结果尚不确定，尽管积累的数据表明TDM如果可用的话还有一些附加价值。或者，建议根据治疗目标的评估以及根据需要优化或改变治疗方案的目标治疗方法。
基于该策略，我们认为症状和生物标志物的改善应在诱导治疗的早期进行。如果未观察到此类变化，则需要考虑原发性无应答。如果症状或生化改善是短期或中度的，则应考虑暴露不足和剂量增加。如有疑问，建议使用影像学检查。
在维持治疗期间，可以采用其他方法。症状和生物标志物增加的患者正在失去应答，应首先接受强化的给药方案（尽管始终必须排除感染等因素）。剂量强化可能会受到报销规则的限制。通过添加免疫调节剂，潜在的免疫原性将受到抑制，并且血清药物浓度通常会增加，这是与剂量优化同时考虑的策略，或者如果单独进行剂量强化失败的策略。图2提供了我们建议的一种方法，用于在诱导治疗后或维持期间无法使用TDM时优化生物治疗。
图2TDM缺乏下的优化治疗算法
结论
基于TDM的方法，对于临床医生优化LOR或对生物制剂无应答的患者的治疗非常有用。此外，数据表明，使用严格控制生物标志物（无TDM）的目标驱动型管理可获得比标准管理更好的结果。理想情况下，应将TDM与达标治疗结合起来，并有可能产生目前可获得的最佳结果。但是，由于在许多国家/地区都无法使用TDM，因此以目标为导向的方法可能是一种合理的选择。为此，我们提出了经过深思熟虑并经常测量的临床疾病活动性，生物标记物以及成像方式作为优化治疗的参考指标。
参考文献
Argollo,M.,Kotze,P.G.,Kakkadasam,P.etal.OptimizingbiologictherapyinIBD:howessentialistherapeuticdrugmonitoring?.NatRevGastroenterolHepatol17,–().
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