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伪膜性结肠炎:并不总是艰难梭状芽胞杆菌
摘要
虽然艰难梭状芽胞杆菌感染是大多数伪膜性结肠炎的原因,但临床医生应考虑不太常见的原因,特别是如果内窥镜检查发现伪膜,但艰难梭菌检测仍为阴性,或者如果艰难梭菌感染对治疗没有反应。结肠粘膜活检标本的组织学检查可以提供潜在病因的线索。
简介
伪膜性结肠炎最常见的原因是艰难梭状芽胞杆菌感染,但它有多种其他原因,包括其他感染、缺血、药物和炎症性粘膜疾病(Table1)。当发现伪膜时,如果艰难梭菌试验呈阴性或抗艰难梭菌治疗不产生反应,则应考虑这些其他原因。
这些不太常见的原因是重要的考虑,以避免不必要的升级抗难辨抗生素治疗和提供适当的治疗。伪膜性结肠炎是一个非特异性的发现,提示了一个更大的疾病过程。相关的体征和症状,包括发热、腹痛、白细胞增多、腹泻、中毒性巨结肠和电解质失衡,可能预示着危及生命的状况。认识除艰难梭菌感染外的伪膜性结肠炎的病因是本综述的重点,是及时诊断和挽救生命的的关键。
表1.与伪膜性结肠炎有关的原因
非特异性伪膜
伪膜是一层由急性炎症细胞和来自发炎和喷发的隐窝的粘液组成的纤维脓性渗出物。伪膜性结肠炎虽然常见于难辨梭状芽胞杆菌感染,但它是一种非特异性的损伤模式,由多种疾病状态引起,包括氧合减少、内皮细胞损伤、粘膜血流受损等
在内窥镜检查中,伪膜表现为隆起的白色或黄色斑块,可能分散或汇合在一起(图1)。它们通常在直肠乙状结肠中发现,但可能被分隔开为更多近端节段。在不明原因腹泻、便血和异常腹部CT检查结果(如结肠增厚)的诊断评估中,经常进行低位内窥镜检查。
图1.艰难梭菌感染的柔性乙状结肠镜下可见假膜
非艰难梭菌伪膜性结肠炎的病因
当内镜证实伪膜性结肠炎时,自然会想到艰难梭菌感染,但这两个术语不可互换。应保持广泛的鉴别诊断,特别是当有线索表明艰难梭菌感染可能不是正确的诊断时。
1.化学物质和药物
几种化学物质和药物可以损伤肠道并容易形成伪膜。
戊二醛由于其广泛的抗菌活性,长期以来一直被用来消毒内窥镜。然而,没有充分冲洗掉内窥镜,与结肠粘膜的直接接触会产生过敏和化学反应,导致急性自限性结肠炎并形成伪膜。
化疗和抗增殖药物可能对肠道有毒,通常通过产生自由基和上调炎性细胞因子。结肠上皮则更易发生溃疡和粘膜坏死,形成伪膜。顺铂,环孢素A,多西紫杉醇和5-氟尿嘧啶是突出的例子。
非甾体抗炎药可以损害胃肠道各级的粘膜。虽然胃溃疡更典型(由于非选择性环氧合酶抑制),但结肠溃疡和结肠炎也可能发生。这些药物,特别是双氯芬酸和吲哚美辛,单独使用或与环孢素A等其他药物联合使用时,与非艰难梭菌伪膜性结肠炎相关。
2.感染
艰难梭菌是最常与伪膜性结肠炎联系在一起的病原体,但其他细菌、病毒和寄生虫病原体也有牵连。
金黄色葡萄球菌被认为是导致小肠结肠炎的原因,在至年间接受抗生素治疗的名外科患者中。所有患者的粪便培养金黄色葡萄球菌阳性,9例尸检时发现有伪膜。
虽然这一发现被认为是误诊,但由于艰难梭菌感染直到20世纪70年代才被广泛认可,有证据表明金黄色葡萄球菌可能确实是造成非艰难性难辨性伪膜性结肠炎的原因之一。回顾日本36例耐甲氧西林金黄色葡萄球菌血症,经内镜或尸检证实有4例肠壁伪膜。在其中两名患者中,伪膜活检对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌呈阳性反应。
大肠杆菌O:H7在几个患有肠出血性大肠杆菌O:H7感染的成人和儿童患者内窥镜检查发现了伪膜。这种侵袭性的革兰氏阴性杆菌通常居住在牛,羊和其他动物的胃肠道,对吃了未煮熟的牛肉的人可能是致病的。这种生物体附着并清除肠上皮细胞,细菌蛋白和志贺毒素然后破坏血管系统,导致血性腹泻。结肠损害范围从轻度出血性结肠炎到伴有缺血性改变的严重结肠炎。在肠出血性大肠杆菌O:H7感染的患者中,伪膜的形成是由于微血管血栓形成引起的结肠缺血或细菌性肠毒素的破坏作用所致。
巨细胞病毒是一种普遍存在的人类疱疹病毒,可以影响几乎所有的器官系统。感染通常报告在免疫功能低下的患者,例如,获得性免疫缺陷综合征,慢性皮质类固醇使用,炎症性肠病,恶性肿瘤,或实体器官移植。胃肠道表现可以是非特异性的,范围从腹部不适到腹泻到耳鸣。伪膜性结肠炎可能是巨细胞病毒侵袭的一个表现特征。结肠粘膜的溃疡性病变是内窥镜检查经常伴随的发现。
其他在病例报告中确定的伪膜性结肠炎的其他更罕见的感染原因包括雷莫斯梭菌、溶组织内阿米巴、催产克雷伯氏菌、志贺氏菌、曼氏血吸虫病以及沙门氏菌和志贺氏菌种。
3.缺血
结肠缺血通常影响有多种合并症的老年或虚弱患者。已知的危险因素包括主髂外科手术,心血管疾病,糖尿病,血液透析和肺部疾病。缺血可能与动脉或静脉血栓栓塞有关,但不闭塞肠系膜动脉或髂内动脉的低灌注是主要机制。动脉粥样硬化和脓毒性休克等低血流状态可影响分水岭区,典型的是脾弯曲和直肠乙状结肠交界。
我们报告了一例血管疾病患者,在软乙状结肠镜检查时发现伪膜被误诊为难治性艰难梭菌感染。进一步的研究表明,缺血性结肠炎继发于肠系膜下动脉狭窄是真正的原因。
微血管血栓形成是许多非艰难梭菌引起的伪膜性结肠炎的可能机制。例如,在大多数肠出血性大肠杆菌O:H7感染的患者中,结肠粘膜活检的组织学检查显示毛细血管中存在纤维蛋白和血小板血栓,表明微血管血栓形成。
可卡因在盲肠和升结肠缺血中与伪膜有关。可卡因可引起α肾上腺素受体刺激后的血管收缩,从而导致肠缺血、大、小肠血管血栓形成和直接毒性作用。
4.炎症性条件
胶原性结肠炎是一种炎症性疾病,经常影响中年妇女,表现为大量的水样腹泻。这是一种显微镜下结肠炎-内窥镜表现通常是正常的,而组织学表现是异常的,其特征是固有层中胶原沉积。与显微镜下结肠炎有关的药物包括抑酸药物(如组胺受体拮抗剂,质子泵抑制剂)和非甾体抗炎药。
在诊断为胶原性结肠炎的患者中,报告了越来越多的伪膜改变病例。虽然病理生理学机制尚不清楚,但一些作者认为,伪膜形成实际上是胶原性结肠炎表现谱的一部分。
炎症性肠病克罗恩病和溃疡性结肠炎与伪膜性结肠炎相关。在伴有或不伴有艰难梭菌的疾病恶化期间,在炎症性肠病患者的内窥镜中可以发现伪膜。在炎症性肠病和艰难梭菌感染的患者中,多达13%的病例可以在内窥镜下发现伪膜。已经报道了在与巨细胞病毒结肠炎相关的溃疡性结肠炎加剧的患者中发现伪膜性结肠炎。
白塞病是一种罕见的免疫介导的小血管炎。它通常表现为粘膜溃疡和眼部疾病,但可以影响任何器官。伪膜性结肠炎在没有艰难梭菌感染或任何感染性结肠炎的情况下可发生在白塞病中。治疗包括皮质类固醇和免疫抑制剂,如硫唑嘌呤和抗肿瘤坏死因子药物。
初步评估
对疑似或确诊的伪膜性结肠炎患者的初步评估应包括全面的病史,包括最近的住院或程序、抗生素使用、感染、接触疾病接触者、最近的旅行和服用的药物等信息。
1.艰难梭菌检测
由于大多数伪膜性结肠炎患者都有艰难梭菌感染,因此应首先排除它。对于出现严重疾病的患者,推荐经验性抗艰难梭菌治疗,理想情况下在获得粪便样本后开始。
艰难梭菌感染的诊断需要实验室证明毒素或检测产毒微生物。金标准测试是细胞培养细胞毒性测试,但它是劳动和时间密集型的。更广泛使用的测试是毒素基因或基因的聚合酶链反应,酶免疫分析,以及谷氨酸脱氢酶的粪便评估,这些测试可以在几个小时内轻易得出结果。
聚合酶链反应的敏感性为97%,特异性为93%。如果在标本采集前就开始经验性治疗,结果可能是假阳性的,在这种情况下,艰难梭菌DNA可能仍然存在和可检测,而不是生物体本身。
毒素A和B的酶免疫分析具有75%的灵敏度和99%的特异性,但必须存在至1,pg的毒素才能得到阳性结果。
如果最初的酶免疫分析或聚合酶链反应结果为阴性,现行指南不建议重复检测,重复检测的价值有限,在阴性结果呈阳性后,在不到5%的样本中重复检测,大大增加了假阳性结果的机会。然而,如果实验室的酶免疫试验灵敏度较低,重复阴性试验可能会提高其灵敏度。
谷氨酸脱氢酶是一种由产生毒素和不产生毒素的艰难梭菌菌株产生的酶。因此,粪便谷氨酸脱氢酶检测是敏感的,但对艰难梭菌感染没有特异性,尽管多步骤检测序列(谷氨酸脱氢酶然后聚合酶链式反应)已被证明是有用的筛查工具。
2.艰难梭菌感染的治疗
如果艰难梭菌检测呈阳性,治疗通常基于疾病的严重程度和并发症。
轻度或中度艰难梭菌感染应口服甲硝唑mg,每日三次,共10至14天。
严重感染定义为白细胞计数15.0×/L或更高,或血清肌酐水平大于或等于患病前水平的1.5倍,应口服万古霉素mg,每日4次,共10至14天。
严重的艰难梭菌感染并发低血压、休克、肠梗阻或巨结肠,应联合应用大剂量口服万古霉素(可能还有直肠万古霉素),每天4次,每次mg,并静脉注射甲硝唑。
其他地方讨论了针对个体化情况、复发性艰难梭菌感染和共病情况的其他治疗建议。
内窥镜评价
结肠镜或柔性乙状结肠镜是诊断伪膜性结肠炎的主要手段。当艰难梭菌感染尽管检测呈阴性,假定艰难梭菌感染对药物治疗没有反应,以及非艰难梭菌诊断被考虑时,当艰难梭菌感染仍被强烈怀疑时,应采用下内镜作为辅助工具。如果下内镜显示有伪膜,建议取正常和异常黏膜的活检样本。伪膜对艰难梭菌感染有提示作用,但不能诊断,对粘膜的显微镜检查是必要的,以探讨与艰难梭菌无关的伪膜性结肠炎的病因。
伪膜的形态和分布可为黏膜损伤的病因和程度提供线索。例如,在肠缺血时,肠局部段受累,粘膜变化通常与正常粘膜有很好的区别。在内镜检查中,轻度缺血的特点是颗粒性粘膜血管减少,而脆弱,水肿,溃疡,有时坏死黏膜在严重的情况下是明显的。早期缺血时可见点状伪膜形成,但随着损伤的进展,伪膜可能生长并合并。事实上,伪膜对活检标本粘膜表面的弥漫性受累与缺血性结肠炎的关系比艰难梭菌感染更密切。
显微镜评价
组织学研究可以区分各种原因的伪膜性结肠炎。
在艰难梭菌感染和药物反应中,存在急性隐窝损伤和扩张。通常累及上固有层,受影响的隐窝充满类似于伪膜的渗出物。然而,在药物反应中,也有明显的凋亡和上皮内淋巴细胞增多。
在结肠缺血中,固有层透明化是一个敏感和特异的标志物。这一点已在一项研究中得到证实,该研究比较了由已知的结肠缺血或艰难感染引起的伪膜性结肠炎患者结肠活检的组织学特征。隐窝萎缩,固有层出血,全层粘膜坏死,伪膜分层有利于诊断。
在胶原性结肠炎中,常可见增厚的上皮下胶原带和上皮内淋巴细胞增多。
在炎症性肠病中,即使有继发性伪膜,溃疡性结肠炎和克罗恩病在显微镜下仍保留炎症性肠病的特征,隐窝结构扭曲和局灶性或弥漫性基底淋巴浆细胞增生症。
往期回顾
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