1益生菌的抗菌机制
1.1对病原菌“占位”的竞争性抑制作用
益生菌能有效地抵抗病原菌的侵袭，保护人体免疫系统，提高人体免疫力。益生菌的主要黏附位置是人体肠道或阴道的上皮细胞，而肠道或阴道上皮细胞也是大多数病原微生物的黏附位置。益生菌与病原菌相互竞争黏附位置，抑制病原菌的生长， 这种作用机制通常被称为殖民抵抗。在海洋生物中益生菌和其他细菌竞争铁等营养物质，使病原菌得不到足够的营养物质，从而抑制病原菌的生长[1]。益生菌会与寄生在人体内的病原菌竞争营养物质，从而限制病原菌的生长。Horie等[2]的研究表明L. crispatus菌株用盐酸胍去除S-层蛋白后，其抑制致病性大肠埃希菌黏附到上皮细胞的能力显著降低。苟小兰[3]的实验采用牛津杯法和纸片扩散法探究了高活性益生菌的抗菌作用。结果表明，乳酸菌对嗜水气单胞菌 、温和气单胞菌、维氏气单胞菌及豚鼠气单胞菌均有明显的抑制作用。而这主要是因为乳酸菌与致病菌竞争性争夺其黏附位置所致，并且益生菌发酵产物的抗菌能力要优于抗生素。这些都说明了益生菌可以占位竞争性抑制病原菌的生长。1.2直接分泌抗菌物质
益生菌可以产生具有抗菌能力的物质，这些物质直接抑制病原菌的生长，这也是益生菌的抑菌机制之一。益生菌产生的抗菌物质包括：糖分解代谢物，如：乳酸和乙酸等有机酸；氧分解代谢物， 如：过氧化氢；蛋白质类化合物、低分子团肽、抗真菌蛋白；脂肪和氨基酸的代谢产物，如：脂肪酸、苯基乳酸等。其中抗菌肽或蛋白主要抑制革兰阳性菌，低分子量的化合物、有机酸一类主要抑制革兰阴性菌。Perry等[4]的实验表明，益生菌可以产生如短链脂肪酸等对细菌有毒的物质来抑制因抗生素滥用所产生的超级细菌的生长繁殖。Zhou等[5]的实验中，芽孢杆菌通过产生抗菌化合物如细菌素、凝血素等抑制鱼类中致病菌的感染，有效地改善了水产养殖业。但是，目前对于益生菌产生的抗菌物质是通过什么样的机制作用于病原体的并没有明确的解释。1.3提高免疫力
大量的实验已经证实益生菌的有益作用，益生菌的调节作用之一是调节宿主的免疫反应。近年来，益生菌的基因组和蛋白质组研究发现从益生菌中提取的几种特定基因化合物介导了免疫调节作用。益生菌对宿主免疫生物学影响的研究表明，益生菌调节免疫的机制是调节系统和黏膜免疫细胞以及肠道上皮细胞。Yan等[6]的研究表明，益生菌直接介导细菌与肠上皮细胞的相互作用，作用于M细胞与树突状细胞和毛囊相关上皮细胞相互作用之后的内化，引发巨噬细胞、T细胞和B淋巴细胞介导的免疫反应。益生菌可以调控宿主细胞中的基因表达和信号通路。胡振华等[7]研究发现，在鸡饲料中加入益生菌(如枯草芽孢杆菌)能有效地促进鸡胸腺的生长。胸腺是人体重要免疫器官之一，能促进T淋巴细胞的增殖，增强免疫。这也从另一方面说明益生菌可以通过提高免疫力来抑制病原菌的增殖。 益生菌在维持必要防御机制和过度防御机制包括先天性和适应性免疫反应之间的平衡方面发挥着重要的作用，所以益生菌具有治疗与免疫应答相关疾病的潜力，如过敏、湿疹、病毒感染等。1.4改变人体微环境
益生菌也可以产生有机酸等酸性物质，降低机体微环境的pH，营造一个酸性的人体微环境。而益生菌较致病菌更耐酸，所以人体内的酸性微环境可以抑制致病菌的生长但不影响益生菌的生长。益生菌也可以调节人体肠道或阴道菌群的结构和种类，改变人体特定部位的微环境，使致病菌不能生存在这样的环境中。郝红伟[8]等的实验通过肠道改善表观评价的方法证实益生元可以促进肠道内益生菌的增殖。而益生菌产生的短链脂肪酸等物质不仅可以促进大肠的蠕动，还可以降低大肠内的酸碱性，改善肠道微环境，抵御病原菌的侵袭。图1所示为益生菌抗菌机制及其与人体感染的关系。2益生菌抗菌治疗的研究进展
目前，在益生菌抗菌治疗疾病的研究方面，科学家已经取得了阶段性的成功。很多研究都证实益生菌具有很好的抗菌作用，比如植物乳杆菌、干酪乳杆菌等都具有很好的抗菌疗效。本文从以下几个方面来探讨益生菌的抗菌作用。2.1益生菌与皮肤细菌感染
以前人们认为皮肤上的微生物基本上分为病原体、潜在的病原体或无害的共生有机体。微生物学的研究进展改变了我们对微生物毒性分子机制和宿主-微生物相互作用的看法。最近的研究表明，皮肤微生物可以直接对宿主有益并且很少具有致病性。皮肤屏障和先天免疫的平衡能更有效地维持皮肤的健康，这种平衡一旦紊乱会使宿主倾向于多种皮肤感染和炎症症状。以下列举了几种较为常见和典型的皮肤病原体。2.1.1金黄色葡萄球菌
金黄色葡萄球菌是一种可以导致多种感染的革兰阳性细菌，其可以感染皮肤伤口，散播全身感染，引发器官衰竭和死亡。据报道，金黄色葡萄球菌每年在美国的门诊量为万人次，其中约一半的患者是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌即MRSA感染。目前社区获得性MRSA已经成为皮肤脓肿和软组织感染的最常见原因，这种感染难以治疗的原因是MRSA已经对多种抗生素产生了耐药性。Rosignoli 等[9]的实验通过体外重建人类的表皮模型发现，益生菌NCC能有效地抑制金黄色葡萄球菌对皮肤的黏附，并且其还能促进皮肤的先天发育。含有活性益生菌的酸奶改善人体健康的作用机制是细菌干扰，即细菌疗法。细菌疗法是指用共生细菌来防止病原体对宿主的定殖，目前已经被证实可以预防和治疗感染。皮肤是人体最大的器官，皮肤微生物群落占领了皮肤不同的环境，其中大多数菌群是无害的甚至是有益的。P. acnes存在于每个人的皮肤中，是一种常见的益生菌，约占皮肤菌群数量的一半。Saleh等[10]的研究表明，在人体皮肤伤口中发现了P. acnes。Bashir等[11]的研究表明，P.acnes进入真皮后，深层脓肿中的厌氧环境可以使其通过皮肤自然产生的碳源进行发酵。人体利用P. acnes发酵来防止金黄色葡萄球菌进入血液，系统性地降低了金黄色葡萄球菌感染的风险。Shu等[12]的实验证实P. acnes可以在小鼠皮肤中发酵代谢甘油，这是一种内源性皮肤代谢物，其明显地抑制MRSA的体内生长。这样的实验结果表明P. acnes的发酵产物在人体内起到了先天性免疫的作用。通过发酵菌进行细菌治疗可以用来开发具有可忽略副作用的治疗药物来辅助抗生素并减弱抗生素的副作用。2.1.2表皮葡萄球菌
表皮葡萄球菌是皮肤微生物最常见的临床分离物，是皮肤和黏膜的主要居住者，是一种革兰阳性的包涵体。尽管表皮葡萄球菌在人体中基本无害， 但由于外在因素的影响，它也成为了皮肤感染的主要病原体之一。有毒性的表皮葡萄球菌在宿主体内可以包裹侵入人体的病原菌不受宿主免疫系统和外源性抗生素的影响。头颈部癌、乳腺癌和肉瘤的坏死肿瘤患者更容易受表皮葡萄球菌的感染，被感染者患败血症的机率就会大大提高。表皮葡萄球菌的感染只发生在特定的宿主体内，所以在健康宿主中表皮葡萄球菌感染的几率并不太。皮肤益生菌主要是通过调节菌群结构和增强人体免疫力来抑制其生长，并且改变皮肤局部微环境。外部条件的改变使表皮葡萄球菌不能转化成有毒性的细菌，从根源上解决了其感染的问题。目前，越来越多的研究证明，在人体的皮肤微生物菌群中，共生微生物相互之间有一定的比例和平衡。当其中一种微生物过度生长时，其他的微生物就会通过某些机制来抑制其过度生长，调节菌群平衡，维护人体健康。上述所说的P. acnes是一种对人体有益的共生皮肤细菌，但当其过度生长就会造成寻常痤疮，这个时候表皮葡萄球菌会通过调节甘油的发酵来加强对P. acnes的抑制生长作用[13]。从这个角度看，表皮葡萄球菌对维护皮肤健康起到了一定的作用，它跟一般的病原体存在不一样的特性。Cogen[14]的研究显示表皮葡萄球菌也可以产生自己的抗菌肽，抑制致病菌，抗菌肽是抵制入侵生物的先天性免疫的第一道防线。
2.2益生菌与阴道细菌感染
益生菌是女性阴道微生物菌群中的优势菌群， 通过调节阴道内其他菌群的结构和比例，来发挥其抗菌活性。目前，益生菌栓剂已经用来治疗和防御女性阴道炎，其发挥作用的机制主要是通过恢复阴道内的共生菌群，改善阴道内环境。2.2.1加德纳菌
细菌性阴道炎(BV)是由厌氧菌引起的常见又复杂的感染性疾病，这些厌氧菌能快速地形成生物膜，对抗生素产生耐药性。这些厌氧菌在阴道内快速生长，取代乳酸杆菌成为阴道内的优势菌群，提高阴道内的pH值，使阴道内环境呈碱性。阴道加德纳菌是这些厌氧菌中最普遍也最具有代表性的一种。加德纳菌等厌氧菌取代乳酸菌，使阴道表面转变为偏碱性环境。这种非酸性的阴道环境会导致阴道菌群进一步紊乱，最终可能会导致细菌性阴道炎的发生。目前，对于细菌性阴道炎的治疗药物主要是甲硝唑或克林霉素等抗生素，但通常这种方案治愈率较低并且很容易复发，需要长期使用。妊娠期的妇女若感染细菌性阴道炎会导致许多并发症，习惯性流产就是其中一个表现。所以科学家们希望能开发新的且副作用较低的治疗方案，来维持一个健康的阴道环境。对于某些乳酸杆菌可以有效地在阴道定殖，并可以干扰生殖系统的发病机制的猜想， 使人们致力于寻求乳酸杆菌预防和治愈生殖系统疾病的机制。Grewal等[15]的实验发现细菌性阴道炎通常发生在阴道内正常的乳酸菌群被破坏并且病原菌成为优势菌群的时候，她们的后续实验证实甲硝唑和益生菌联用的患者，第7天如瘙痒、气味等症状就有所改善。Saunders等[16]的研究发现益生菌并不是通过降低pH值来抑制阴道加德纳菌的生长，在他们h的实验中，阴道内pH值一直保持在稳定的状态下。加德纳菌占据阴道内的优势地位之后，会形成密集的以蘑菇状的豆荚为特征的生物膜。Burton等[17]从加德纳菌形成的生物膜入手研究益生菌的抑菌机制，发现加德纳菌在受到外界补充的乳酸杆菌的挑战后， 豆荚被置换，导致大多数的加德纳菌失去生物膜的保护而被杀死。乳酸杆菌重新在阴道内占据优势地位，恢复了被迫害的阴道。同样，有些研究指出， 乳酸杆菌表达产生的过氧化氢也是杀死阴道加德纳菌的主要原因之一。抗生素治疗的局限性在于不能清除生物膜，特别是抗生素在预防早产方面的失败，使得益生菌的应 用受到了重视。在细菌性阴道炎生物膜出现危及新生儿健康的情况下，乳酸杆菌有能力破坏和清除这些生物膜，这就增加了利用乳酸杆菌在女性怀孕期间或月经周期中保护正常阴道菌群的可能性。但是 由于益生菌本身抗菌能力的限制，其并没有替代抗生 素的作用，反而是作为抗生素的补充，弥补了抗生素的副作用，发挥了更好的联用效果。益生菌目前更多是用于细菌性阴道炎的预防和复发，Cianci等[18] 的实验就证实了服用植物乳杆菌PCFU可以有效地抑制细菌性阴道炎的复发。2.2.2B族链球菌
在一些研究中，将阴道微区系极不正常，也不能称为阴道炎的状态称为“中间区系”。Dondersa等[19] 的研究中将这个状态称为好氧阴道炎也称为需氧阴道 炎，主要症状为女性生殖器官红肿、黄疸、阴道痉 挛。与细菌性阴道炎不同的是好氧阴道炎主要是由宿 主免疫反应引起的阴道液中产生大量的白介素-6和白血病抑制因子导致的炎症，相当于脱皮的炎症阴道炎，其比细菌性阴道炎更能引发妊娠并发症。这种阴 道炎主要是由好氧微生物引起，阴道内的主要好氧微 生物有B族链球菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌和阴道毛滴虫等，其中以B族链球菌为主。B族链球菌即GBS是一种寄生于人类下消化道及泌尿生殖道的革兰阳性β-溶血性链球菌[20]。B族链球菌在人群中的感染率特别高，但大部分人都不会产生临床表征。然而，当新生儿、孕妇和老年人感染时其会造成新生儿死亡和孕妇妊娠综合症。B族链球菌是新生儿脓毒症的主要原因，也是引起女性好氧性阴道炎的主要菌群，B族链球菌的首次发现是因为它能引起牛乳房炎，严重危害畜牧业。B族链球菌是一种寄生于肠道和阴道的条件致病菌，一般人感染并不致病。目前，国际上已经对妊娠期的妇女进行了GBS殖民化的审查，其中GBS的殖民化情况因国家地域的不同而存在差异，但发展中国家的殖民化范围与美国类似[21]。
2.3益生菌与幽门螺杆菌感染
人类生活的环境中存在着许多潜在的入侵生物体，比如：我们喝的水、吃的食物、呼吸的空气， 所以肠道菌群和宿主之间的平衡每时每刻都面临着挑战。这些入侵的生物体大多数是共生生物，在肠道中微生物种类之间有一个正常的平衡时，它们不会对人体产生危害[22]。人体各个部位的pH值是不同的，其中胃内的酸碱度是最低的大致在2.0~4.0之间。胃里较低的pH可以倍的杀死已消化食物中的细菌，使它们不能在胃肠道的上部存活。但仍然有些潜在的病原体可以存活，当胃肠道的菌群结构和比例正常时，它们不会发挥作用，一旦菌群结构失调，它们就会成为优势菌群发挥作用，从而导致疾病的产生和发展。幽门螺杆菌是急性和慢性胃炎的病原体，也可诱发消化性溃疡、胃癌和胃淋巴癌。越来越多的研究表明幽门螺杆菌是胃癌发生的重要因素。有研究表明[23]在发达国家的幽门螺杆菌的感染者中，大约23%的人会患病。而在发展中国家中，成年人感染的几率大约为80%，并且这些患病人群中有很大一部分最终会出现胃癌。年，第一次证实了在幽门螺杆菌的治疗中益生菌发挥了一定的作用。此后，大量研究者们沿着开发益生菌药物的道路前进。由于幽门螺杆菌对抗生素耐药性的增加，克拉霉素三联疗法已不再是幽门螺杆菌的最佳治疗方法，有学者已经提出了根除幽门螺杆菌的替代疗法。益生菌在产生乳酸、释放细菌素、干扰幽门螺杆菌对上皮细胞的黏附，减弱幽门螺杆菌引起的胃炎方面都发挥了重要的作用。目前，有些研究已经取得了不错进展， 为益生菌药物的开发提供了有益的帮助。临床前的研究表明[24]，乳酸菌、嗜酸乳杆菌和干酪乳杆菌的抗幽门螺杆菌的抑制作用是通过分泌乳酸和自溶酶发挥的。Cats等[25]的研究发现L. caseiShirota和L. acidophilus可以减少幽门螺杆菌的定殖和炎症。有的研究表明乳酸菌发酵的牛奶可以控制幽门螺杆菌的胃感染[26]。因此，常饮用乳酸菌牛奶的人可以显著降低幽门螺杆菌感染的风险，但是并不能根除幽门螺杆菌。Sykora[27]等的研究中，有活性的干酪乳杆菌可以增强胃炎患者根除幽门螺杆菌治疗的效果。Xie 等[28]的研究表明，在感染严重的时期，通过加大抗生素用量可以使致病菌株的耐药性也相应地提高。当加大抗菌治疗来治愈感染时，胃中的益生菌并不会受到药物的影响而降低其活性。同样是因为益生菌本身抗菌能力的抑制作用， 所以目前益生菌并不能单独治愈幽门螺杆菌所引起的相关疾病。Zagari等[29]的实验证实了“三合一”铋四联疗法(BQT)对幽门螺杆菌的根除有很好的疗效。Jung等[30]的研究也表明了标准三联疗法STT加服益生菌(STP)可以有效根除幽门螺旋杆的感染。Hsu等[31] 研究表明，幽门螺杆菌相关胃炎患者采用14d铋四重疗法治疗可以有效改善胃炎的症状，但是肠道菌群中蛋白酶的增加可能使铋四重疗法产生不良反应。益生菌可以抑制幽门螺杆菌黏附在胃的上部，还可以改变细菌素的受体，产生酸性物质、细菌素等抗菌物质、脂肪酸等化合物，从而阻碍幽门螺杆菌在胃中的生长，增强机体的免疫力，降低感染幽门螺杆菌的几率。随着抗生素耐药性的增加和加剧化， 化学药物的副作用也在逐渐增加，这些情况促使我们需要采用副作用小的替代疗法。益生菌及其代谢物在治疗和根除幽门螺杆菌方面的有效作用，使得其在未来作为新型药物的可能性大大增加。4展望
本文总结了益生菌在抗菌方面的作用，讲述了目前对于益生菌药物的研发进展。益生菌作为近几年抗生素的替代疗法已经受到人们的高度重视。益生菌具有不同于抗生素的优势，副作用小，不会产生抗生素耐药，限制超级细菌的产生，对细菌、真菌都有很好的抑制作用。科学高度发展的同时我们生存的环境也遭到了极大的破坏，因此出现了越来越多的新型疾病危害着人类的健康。益生菌具有从根本上抑制致病菌的生长繁殖的优势，会逐渐成为医药开发行业的新宠。未来对益生菌的研究和发展会越来越得到重视。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇转载请注明：http://www.lianglibaby210.com/jcyzjzl/8621.html
