早产儿口服益生菌预防坏死性小肠结肠炎的研

早产儿口服益生菌预防坏死性小肠结肠炎的研究进展

唐书庆(医院)陈超

中华医学杂志,,96(20):-.DOI:10./cma.j.issn.-..20.

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坏死性小肠结肠炎(NEC)是新生儿期最常见的胃肠道急症，该病起病急、进展快、预后差，是早产儿主要死亡原因之一，已成为新生儿科较为棘手的疾病。随着早产儿数量增多，存活时间延长，NEC发病率随之升高，美国一些多中心研究表明极早产儿和超早产儿NEC发病率为7%～11%[1,2]，在加拿大和某些欧洲国家则低一些[3,4,5]。NEC病死率达20%～40%[1,6,7]。即使幸存，也可能发生肠狭窄、短肠综合征、反复败血症、依赖肠外营养等并发症，重症病例病死率和远期神经发育障碍发生率更高[8]。因此，预防早产儿NEC具有非常重要的意义。母乳喂养、预防和控制感染、科学肠内喂养等对预防NEC有较好效果。肠道菌群失衡是发生NEC的重要原因[9]，早产儿口服益生菌对预防NEC可能具有重要意义。

1一、预防NEC的益生菌菌株和制剂

多年前，有研究发现益生菌可预防疾病[10]。年Lilly和Stillwll[11]首先提出益生菌概念。年，世界卫生组织(WHO)将益生菌定义为"一种活的微生物，通过适量喂饲，对宿主产生有益的影响"。益生菌按照菌株的来源和作用方式可分为原籍菌、共生菌和真菌。应用于新生儿的益生菌应具备以下特点：有益的生理作用，来源于人类，应用安全，在酸和胆汁中稳定，能黏附并定植于肠黏膜，能产生抗微生物的物质，通过现代加工能存活。目前常用于新生儿的益生菌菌株有双歧杆菌和乳酸杆菌。国产多联制剂如嗜酸乳杆菌、粪肠球菌和长双歧杆菌联合制剂，婴儿型双歧杆菌和酪酸梭菌联合制剂，国外益生菌制剂有屎肠球菌和枯草杆菌联合制剂，布拉氏酵母菌单种制剂，酪酸梭菌单种制剂等。

2二、益生菌预防NEC的机制1调节肠道菌群定植：

早产儿生后因反复应用抗生素、延迟母乳喂养及长期住在新生儿重症监护室等，其肠道菌群多以致病菌为主，而有益菌如双歧杆菌则很少[12]。益生菌通过调节肠道微生态的多样性，与致病菌竞争肠上皮细胞的结合位点，分泌抗菌肽和细菌素等途径，能有效地抑制致病菌的生长[13]。Undrwood等[14]发现不管是母乳喂养还是配方奶喂养的早产儿，如给予双歧杆菌口服，随着剂量或时间增加，大便细菌的多样性更丰富。特别是在母乳喂养组，大便双歧杆菌增加而变形杆菌明显减少。Ishizki等[15]发现实验组(联合口服3种双歧杆菌)第4周和第6周的大便中肠杆菌检出率较对照组(未添加任何益生菌)明显降低。

2改善肠道屏障功能：

益生菌可以通过多种方式调节肠道防御机制和增加肠道屏障完整性。Khailova等[16]证实在NEC小鼠模型中，双叉双歧杆菌可使回肠上皮细胞紧密连接蛋白和黏着连接蛋白的表达正常化。Liu等[17]在猪模型中发现，一种新分离的罗伊氏乳杆菌P43－HUV可通过产生热休克蛋白27和72来维持肠道屏障的完整性，通过调节紧密连接蛋白从而抵御产肠毒素性大肠杆菌的侵入。

3调节肠道免疫功能：

益生菌可调节回肠T细胞数量[18,19]，促进肠道黏膜分泌免疫球蛋白A(IgA)，确保产生更快的免疫应答。通过减少炎性细胞因子如白细胞介素－6(IL－6)、白细胞介素－8(IL－8)、肿瘤坏死因子－α(TNF－α)等，增加抗炎细胞因子如白细胞介素－10(IL－10)的产生[20,21]，以及对Toll样受体2(TLR2)和Toll样受体4(TLR4)表达的调节，促进细胞再生，抑制细胞凋亡[22,23,24]。

4其他机制：

益生菌可影响肠道神经系统并增加肠蠕动，减少喂养不耐受，促进食物蛋白抗原的降解。还有文献指出益生菌可调节潘氏细胞的功能，促进抗菌肽的分泌，从而预防NEC[25]。

3三、益生菌预防NEC的方法1适用人群：

美国指南[26]通过对大量随机对照试验(RCT)证据进行分级后指出[27,28,29,30,31]，益生菌主要适用于出生体重0～g的早产儿。尽管超低出生体重儿(ELBW)更易罹患NEC，但是目前没有足够RCT证实这一人群应用益生菌制剂的安全性。曾有文献报道1例ELBW口服益生菌后发生双歧杆菌败血症[32]。同时，患有先天性心脏病、胃肠道畸形、其他先天性缺陷、重度窒息等疾病，有脐血管置管史以及临床表现不稳定的患儿应用益生菌的安全性也尚未可知。

2菌株选择：

联合应用至少两种益生菌比单独一种更有效[30,31]。大量RCT文献表明以下几种菌株的效果显著[27,29,33,34,35]：鼠李糖乳酸杆菌(LGG)、嗜酸乳杆菌、婴儿双歧杆菌、双叉双歧杆菌和干酪乳杆菌，但仍需更多临床试验验证。临床中双歧杆菌和乳杆菌联合应用较为常见。

3准备工作：

可将益生菌制剂混合在3ml的母乳或配方奶中[33,34,36]，需由特定的无菌操作技术人员准备[37,38]。有关制备溶液的最佳渗透压目前尚无文献报道，曾有指南指出应根据生理原则将渗透压控制在mOsm/L之内[39]。

4剂量：

根据大量有显著效果且无不良反应发生的RCT研究结果[27,29,34,35,36,40,41,42]，安全有效的益生菌剂量范围为(0.～6.)×(0.～6.)×CFU/d，分为1～2次口服均可。而年指南则是取用中间剂量，建议对胎龄32周早产儿予以3×CFU/d为宜。

5疗程：

当患儿临床稳定，腹部体征正常，适合开始肠内喂养时开始益生菌制剂口服，疗程持续4～6周，直至纠正胎龄满36周或者出院。

6监测不良反应：

研究显示[43]，应用LGG后无不良反应发生；但临床仍有与益生菌有关的败血症个例报道[32,44]，为了提高安全性，建议在使用益生菌制剂的过程中应监测感染、不耐受、乳酸酸中毒、腹泻、呕吐和腹胀等不良反应。

7储存和质量控制：

建议将益生菌制剂存放于2～8℃冰箱或者依照厂家建议，每天至少查看1次冰箱的温度。在选择益生菌制剂前，应通过实验方法测定该产品菌株品种和剂量是否与说明书一致，确保产品质量安全。

4四、临床效果

年Robinson和Thompson[45]发表了第1篇新生儿应用益生菌的研究，而第1篇关于早产儿使用益生菌的文章发表于年，结果认为配方奶中添加双歧杆菌对肠道微生物影响不大[46]。年Hoyos[35]给新生儿重症监护室住院及转运新生儿(n＝)每天口服25亿活的嗜酸乳杆菌和婴儿型双歧杆菌，以该院上1年住院新生儿(n＝)为对照，发现口服益生菌组患儿NEC发病率(34/)明显低于对照组(85/)，这是第1篇描述益生菌可以降低NEC发生率的文献。此后，有关益生菌预防NEC的研究越来越多[27,33,47,48,49,50]。

1单种菌株的预防效果：

Dani等[51]选择的益生菌制剂为LGG，剂量6×CFU/d，每日1次，结果显示，研究组NEC发病率(1.4%)较对照组发病率(2.7%)有所降低，但差异无统计学意义。另外，英国的PiPs试验(n＝)是迄今为止发表的样本量最大的随机对照试验[52]，胎龄23～30周的早产儿随机分为实验组(n＝)和对照组(n＝)，生后48h内开始口服短双歧杆菌BBG－，剂量(8.3～8.8)×CFU/d，直至纠正胎龄36周或出院。结果表明，两组患儿不仅2期及以上NEC发生率差别甚微(9%与10%)，败血症发生率(11%与12%)和死亡率(8%与9%)也无明显差别。以上两篇研究选择的益生菌分别属于乳酸杆菌和双歧杆菌，虽然样本量较大，研究质量高，但不能看出这两种益生菌在NEC发生中的显著作用，而这一结果提示单种益生菌制剂，不管是乳酸杆菌还是双歧杆菌，其预防效果可能不如两者的联合制剂。再者，不同菌株预防NEC的作用不一样，甚至可能没有作用。特别是PiPs试验，选择的短双歧杆菌BBG－可能是该研究的主要弱点，因为目前缺乏有关该菌在新生儿应用有临床效果的报道。

2多种菌株联合应用的预防效果：

Lin等[27]进行的多中心随机对照研究纳入例VLBW，予以母乳或配方奶喂养，实验组加入嗜酸乳杆菌和两歧双歧杆菌，每次剂量mg/kg，每天2次，疗程6周，虽然出生体重存在分组偏倚，实验组患儿平均出生体重更低一些，但该组2期及以上NEC发生率比对照组明显降低(4/与14/)。Jacobs等[49]在澳大利亚和新西兰的多中心研究(ProPrm试验)纳入9例VLBW，益生菌制剂为婴儿型双歧杆菌、嗜热乳酸链球菌、乳酸双歧杆菌混合粉末，同样加入母乳或配方奶中，剂量1×CFU/d，分1～2次口服，对照组给予麦芽糖糊精。结果显示，实验组较对照组2期及以上NEC发生率降低(2.0%与4.4%)。因此，与上述PiPs试验相比，ProPrm试验将双歧杆菌和乳酸杆菌联合应用预防NEC更具优势。

3联合乳铁蛋白或益生元的预防效果：

Manzoni等[53]发现单用牛乳铁蛋白(BLF)组和BLF＋LGG组(2期及以上)NEC发生率(2.0%与0)比对照组(5.4%)低。Dilli等[54]在土耳其的研究将益生菌(乳酸双歧杆菌)和益生元(菊粉)联合使用，共纳入例VLBW，益生菌组(2%)及联合组(4%)严重NEC发生率较对照组(18%)明显降低。

4真菌菌株的预防效果：

布拉氏酵母菌是真菌的一种，目前在新生儿中应用较少，临床上主要用于儿童，在两篇以布拉氏酵母菌为研究对象的随机对照研究中，虽然喂养不耐受和临床败血症的发生率有所降低，但是在减少严重NEC发生方面并未显示出明显效果[55,56]。说明在益生菌的选择方面，还是应该以常用的双歧杆菌和乳酸杆菌为主。

5按照出生体重和胎龄分层的预防效果：

目前多数试验选择的研究对象为g及33周以下患儿，有研究将2期以上NEC发生率按照体重分层，1～g比0g以下预防效果明显[27,49]，目前唯一以ELBW为对象的研究也证实益生菌不能降低实验组NEC的发生率，原因可能是ELBW肠内喂养被打断频率高，应用抗生素机会多，益生菌在肠道定植的概率相对降低。但PiPs试验中未见上述差异，可能仍与单种益生菌的应用导致总体预防效果欠佳有关[52]。同样使用单种益生菌的Rojas等[57]将出生体重限制在2g以下，分层后结果显示～2g体重的患儿与g以下患儿的NEC发生率差异无统计学意义。目前两篇最大样本量的研究(ProPrm试验和PiPs试验)按胎龄进行分层，ProPrm试验显示28周以上比28周以下NEC发生率明显降低，而PiPs试验显示两亚组患儿仍与各自对照组NEC发生率相近。

年Dshpand等[58]发表了第1篇评价益生菌预防VLBW发生NEC的安全性和有效性的系统综述。该分析包括7个RCT(n＝)，实验组发生2期及以上NEC的危险性比对照组低，其中有5个RCT(n＝)证实实验组患儿总体病死率也有所降低，但两组NEC病死率差异并无统计学意义。总的来说，益生菌可以显著降低各种疾病的病死率，包括严重NEC，特别是在缩短肠外喂养时间方面优势显著。上述结果在年的1篇系统综述中再次得到证实[59]，该文作者甚至表示，除了ELBW(因为尚缺乏足够证据)，应该制定常规使用益生菌的指南。

随后几年，大量系统综述均证实口服益生菌可降低严重NEC发生率和病死率[28,30,60,61,62]。最近1篇关于益生菌预防早产儿NEC的荟萃分析[61]，纳入24项临床随机对照研究，包括例胎龄37周、出生体重g早产儿，结果表明，口服益生菌组(n＝)发生2期及以上NEC危险性较对照组(n＝)显著下降，其中有7篇RCT报道NEC病死率，该综述分析后显示实验组NEC病死危险度下降。亚组分析结果显示，体重g组中，实验组发生严重NEC的危险性降低更明显，总体病死率和NEC病死率均下降明显，但是在体重0g组中各项结果差异均无统计学意义。

综合来看，益生菌预防早产儿NEC，特别是在出生体重0～g的患儿中应用效果较好。但是，因为益生菌在ELBW中的研究数量极少，其有效性和安全性都还不确定，因此目前在这些脆弱的早产儿中的应用证据还是缺乏的。

在日本、意大利和芬兰等国家，益生菌常规用于早产儿的时间已超过10年，目前未见严重不良反应报道[35,63,64]。益生菌在新生儿病房中的应用历史，已经完成了从基础研究[65,66]、队列研究[35]、荟萃分析[61]、常规应用[64,67,68,69]到长期随访[63,70]的一个完整的系列研究。

5五、安全性和争议

尽管大量研究表明口服益生菌对预防早产儿NEC有较好效果，并且近年已经有文献显示常规口服益生菌是安全有效的[68,69]，但是这一举措目前仍存在较多争议。首先是荟萃分析中纳入的随机对照研究的质量问题[71,72,73]，其次，每个试验中应用的益生菌种类、剂量、时机等都不一致，还有母乳喂养或配方奶喂养亦可影响试验结果。最后，则是安全性问题，益生菌的安全性包括以下几方面：(1)益生菌菌株是否会导致潜在的感染；(2)益生菌菌株是否会产生有害的代谢产物；(3)益生菌菌株是否会携带和传递耐药性；(4)过敏反应。曾有文献报道使用益生菌组体重最低的早产儿(g)容易患败血症[27]。因此，仍需更多大样本随机对照研究来说明其安全性和有效性。

尽管Jacobs等[49]大样本RCT显示益生菌可降低严重NEC的发生率，但是两组病死率差别并不像荟萃分析中描述的那样显著[28]，而且发生率降低主要集中在体重0g组，而体重0g组NEC发生率没有差别。随着目前早产儿救治技术的发展，超低出生体重儿存活率亦有所提高，而有关超低出生体重儿的文献研究并不多，唯一以ELBW为研究对象的研究结果同样显示口服益生菌对降低严重NEC发生率和病死率的作用都不大[74]。

因此，美国儿科学会[75]、欧洲儿科胃肠道肝脏营养学会[76]及某些专家[77,78,79]认为，尽管这一预防措施展现出良好的应用前景，但是我们需要更多样本量足够大、并通过国家食品药品安全认证的益生菌产品的研究。

参考文献（略）

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