肾癌的PD-1/PD-L1免疫疗法
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O药
年11月，FDA批准O药用于局部晚期或转移性肾细胞癌（RCC）的二线治疗。该适应症获批基于III期Checknate-研究。
入组之前接受过抗血管生成治疗的晚期肾透明细胞癌患者名，随机分入O药组（3mg/kg、每两周一次、静脉滴注）与依维莫司组（10mg、每天一次、口服）。
结果表明，O药组OS为25个月，依维莫司组的OS为19.6个月，提高近半年总生存，降低27%的死亡风险。O药组ORR为25%，依维莫司组仅5%。安全性方面，PD-1组的3/4级以上不良反应发生比例仅为依维莫司组的1/2。
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未获批方案简述
文中所述的未获批方案一般指II期、III期取得阳性结果的临床试验。IMmotion研究是一项在晚期肾癌一线治疗中T药单药或T药联合贝伐单抗对比舒尼替尼的II期研究。
入组名患者，随机接受三组治疗，分别为T药（mg每3周一次）+贝伐单抗（15mg/kg每3周一次）、T药单药（mg每3周一次）、舒尼替尼单药（50mg每天口服吃4周停2周）。后两组进展后允许与第一组交叉。
结果表明，不区分PD-L1表达状态，T药单药和T药联合贝伐在一线并不比舒尼替尼强。但是，在PD-L1阳性人群中，联合组与舒尼替尼比较，PFS增加了7个月（14.7月vs7.8月），联合组的PFS几乎是舒尼替尼的2倍；联合组ORR达到了46%；安全性差不多。目前一项国际III期研究正在进行（IMmotion）。
目前PD-1/PD-L1抑制剂与Tki或者贝伐的联合试验正在进行。由于疗效和安全性最为平衡，Tki中阿西替尼很抢手，吸引了众多免疫药物与之联合。
胃癌的PD-1/PD-L1免疫疗法
迄今为止，FDA未批准任何一种PD-1/PD-L1免疫抑制剂用于胃癌。CTLA抑制剂已经全军覆没，PD-L1抑制剂也才刚刚入局，最有希望的还是PD-1抑制剂。
一项O药对比安慰剂作为挽救治疗用于既往2线或多线化疗失败的进展期胃癌或胃食管交界癌（以下简称AGC）的双盲、随机化III期研究。对比安慰剂是因为目前在进展期胃癌或胃食管交界癌的3线及后线无标准治疗。
结果表明，O药组和安慰剂组的OS为5.32月对比4.14月，相比安慰剂降低了37%的死亡风险，1年生存率接近超过安慰剂2倍。获益虽浅，但免疫治疗作为进展期AGC的3线及后线治疗提供了新的选择。
展望未来，免疫治疗与化疗、放疗、靶向药物的联合，为胃食管癌的治疗提供新的可能性。
肠癌的PD-1/PD-L1免疫疗法
年5月，FDA批准Keytruda治疗带有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者，其中肠癌患者中MSI-H/dMMR约占5%，还有大量肠癌患者难以从PD-1抑制剂中获益。展望未来，免疫治疗与化疗、放疗、靶向药物的联合，为肠癌的治疗提供新的可能性。
肝癌的PD-1/PD-L1免疫疗法
迄今为止，FDA未批准任何一种PD-1/PD-L1免疫抑制剂用于肝癌。一项O药单臂治疗晚期肝细胞癌的I/II期剂量递增及扩展的Checkmate-试验：入组患者名（剂量递增期48名，剂量扩展期名）不排除慢性病毒性肝炎患者，既往进行过索拉非尼治疗，评价O药的有效性和安全性。
在剂量递增期研究中，患者每2周接受一次0.1~10mg/kgO药治疗；在剂量扩展期研究中，给予每2周一次3mg/kgO药治疗。剂量递增期研究的主要终点为安全性和耐受性，剂量扩展期研究的主要终点为ORR。
结果表明，O药安全性可控，耐受性可接受；选择O药3mg/kg作为剂量扩展研究；在剂量递增期ORR为15%，在剂量扩展期ORR为20%。
癌度着重强调的是，试验结果表明O药对于乙肝病毒阳性患者仍然有效。由于病毒和免疫系统之间关系比较复杂，科学家担心免疫疗法会在肝炎病毒携带者身上引起意想不到的副作用，比如过度的免疫反应，或者病毒爆发。正因为如此，以往所有的PD-1免疫疗法试验，都拒绝接受携带肝炎病毒的患者，这是首次公布病毒携带者接受免疫疗法的数据。
ASCO-GI大会更新的Checkmate-I/II期剂量递增研究（n=）结果显示，无论是一线给药（n=），还是二线给药（n=69），均可获得大约20%的应答率（一线23%，二线21%），应答持续期9.9个月，9个月生存率74%。
ASCO年会上公布了Checkmate-研究的最新数据，随访时间12.9个月，没有使用过索拉菲尼的患者一线使用O药的12个月生存比率达到73%，使用过索拉菲尼的患者12个月总生存期比率达到58%~60%，让人惊喜。而且临床研究尚未结束，这意味着将有更长的生存期数据随访。
O药一线治疗肝细胞癌的III期Checkmate-研究结果即将在今年7月公布，很可能比索拉非尼更具生存优势。从目前情况看，K药在肝癌领域并不会对O药构成威胁。不出意外的话，O药获批肝癌只是时间问题。
胆管癌的PD-1/PD-L1免疫疗法
年5月，FDA批准Keytruda治疗带有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者，其中胆管癌患者中带有MSI-H/dMMR的可以从PD-1抑制剂中获益。展望未来，免疫治疗与化疗、放疗、靶向药物的联合，为胆管癌的治疗提供新的可能性。
乳腺癌的PD-1/PD-L1免疫疗法
迄今为止，FDA未批准任何一种PD-1/PD-L1免疫抑制剂用于乳腺癌。由于大量研究证明三阴乳腺癌的高免疫原性，同时该类型肿瘤高度异质性、预后差、方法少，所以PD-1/PD-L1免疫抑制剂在乳腺癌中集中于三阴类型。
目前很多试验正处于临床阶段，K药和T药走在前列。临床II期、III期的试验结果最早也要等到年公布，让我们拭目以待。
卵巢癌的PD-1/PD-L1免疫疗法
迄今为止，FDA未批准任何一种PD-1/PD-L1免疫抑制剂用于卵巢癌。一个O药的II期临床，测试O药对卵巢癌患者的安全性和有效性。招募了20名铂类耐药的卵巢癌患者，分成两组，每组10人，一组按照1mg/kg的O药，另一组按3mg/kg的O药，均为两周一次，患者最多进行一年的治疗或者直到病情进展。结果表明，ORR为15%，其中包括了2名患者CR。展望未来，免疫治疗与化疗、放疗、靶向药物的联合，为卵巢癌的治疗提供新的可能性。
梅克尔细胞癌的PD-1/PD-L1免疫疗法
梅克尔细胞癌又名皮肤小梁状癌、原发性皮肤神经内分泌癌、皮肤原发性小细胞癌及皮肤APUD瘤，大约80%的梅克尔细胞癌与梅克尔细胞多瘤病毒感染相关。这类肿瘤很少见，为什么要提到它呢，因为有一款PD-L1抑制剂获批此类肿瘤。
年3月，FDA批准B药（Avelumab）用于转移性梅克尔细胞癌（mMCC）的成人或12岁及以上儿童患者的二线治疗。该适应症获批基于JavelinMerkel-研究，总体ORR达到33.0%，其中CR为11.4%。
PD-1/PD-L1的生物标志物
生物标志物是指可以标记系统、器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能的改变或可能发生的改变的生化指标，具有非常广泛的用途。生物标志物可用于疾病诊断、判断疾病分期或者用来评价新药或新疗法在目标人群中的安全性及有效性。生物标志物从功能上分为接触、效应和敏感性生物标志物三种类型。
下文我们将要讨论的是目前整个肿瘤免疫治疗领域最热火朝天的研究课题，问题的核心在于找到PD-1/PD-L1疗法更好的“疗效预测标记物”。
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PD-L1
PD-L1的检测是基于细胞蛋白水平的检测，对手术、气管镜或穿刺等手段取得的肿瘤组织进行切片染色后使用免疫组化方法进行检测。PD-L1的表达水平与PD-1/PD-L1类药物的临床疗效密切相关，最经典的案例当属O药与K药在竞争NSCLC一线疗法时，对患者PD-L1表达水平的限定成为左右战局胜负的关键。
伴随诊断是一种与药物相关联的体外诊断技术，主要通过监测人体内蛋白、突变基因的表达水平，在不同类型的疾病人群中筛选出最佳用药人群，有针对性地进行个性化医疗。它可以用来确定哪些患者可能受益于特定的治疗产品，哪些患者因治疗而发生严重的副作用，并且用来监控治疗反应，改善安全性和有效性。
一般来说，药物的伴随诊断指该诊断指标阳性才能将某药物用于其批准的适应症。目前的检测技术是IHC方法，两种仪器一是Dako，一是Ventana。FDA批准了第一个在非小细胞肺癌中检测PD-L1表达的伴随诊断试剂盒—PD-L1IHC22C3pharmDx，后者是Agilent旗下Dako的IHC的方法，伴随K药的NSCLC适应症；随后陆续批准了罗氏的VentanaPD-L1SP检测，伴随T药的NSCLC适应症。评估基于PD-L1任何强度表达的肿瘤浸润性免疫细胞占肿瘤面积的比例（%IC）或PD-L1任何强度表达在肿瘤细胞中的比例（%TC）。
目前K药和T药都有FDA批准的伴随诊断试剂盒，O药也有检测用的Dako28-8，但O药属于补充诊断（无论阳性阴性都不影响使用，阳性的有效率可能更高）。
表PD-1/PD-L1抑制剂的伴随诊断测试
对于肺癌而言，三个PD-1抑制剂（K药、O药、T药）基本上都表现出了PD-L1表达水平越高，药物有效率越高的现象，O药对肺鳞癌的除外。
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TMB
肿瘤突变负荷（TMB），即肿瘤基因组去除胚系突变后的体细胞突变数量。一般以肿瘤非同义突变总数量或每1Mb（1兆碱基）的突变数量来表示，10/1Mb的突变相当于肿瘤基因组编码区含有个非同义突变。然而，只有10%的非同义突变可以产生与MHC高亲和力结合的突变肽段，而能够与MHC高亲和力结合的肽段又只有1%能够被肿瘤患者体内的T细胞识别。也就是说个非同义突变，最终可能也只产生1-2个新抗原。通俗的说，这种非同义突变会产生新抗原，新抗原的产生被T细胞识别、攻击和清除；新抗原越多，PD-1/PD-L1免疫疗法的胜算越大。理论上TMB越高，最后能够被T细胞识别的新抗原产生也越多。
TMB涉及到两个重要概念，种系突变或胚系突变（Germlinemutation）和体细胞突变（Somaticmutation）。胚系突变来自上一代，可以遗传；体细胞突变为获得性突变，在诱变剂的影响下发生突变，可表现在RNA和蛋白水平，产生的新抗原、蛋白片段、肽段等被自身免疫系统识别为非自我抗原，激活T细胞，引起免疫反应。
TMB对免疫疗法疗效的预测价值究竟怎样，一起来看实例分析。对Checkmate-研究的回顾探索性分析，旨在评估高TMB是否与O药的疗效获益相关。分析结果表明：在高TMB患者中，与化疗相比，接受O药治疗患者的PFS和ORR均有显著改善。OS在两组中相似，其可能原因是65%的患者在O药治疗进展后交叉到化疗组，影响了OS结果。临床研究的数据也表明多个癌种PD-1/PD-L1抑制剂治疗ORR确实与TMB成正相关。
总而言之，TMB是潜在的预测免疫疗法疗效的bio-marker，其值的高低和癌种的类型、基因突变、检测方式等都有关联关系。未来的研究方向包括：
如何确定TMB的最佳检测方法和cut-off值（阳性和阴性结果的临界值）。
肿瘤组织中的TMB与循环肿瘤细胞（ctDNA）中TMB的比较。
TMB与PD-L1表达和其他肿瘤免疫微环境因素的相关性。
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TME
一个成型的肿瘤是一个复杂的组织，它不仅由肿瘤细胞组成，还包括基质细胞、炎症细胞、脉管系统和细胞外基质，所有这些总和定义为肿瘤微环境（TME）。肿瘤的发生和转移与肿瘤细胞所处的内外环境有着密切关系。它不仅包括肿瘤所在组织的结构、功能和代谢，而且亦与肿瘤细胞自身的内在环境有关。免疫治疗的阳性反应通常依赖于肿瘤细胞与肿瘤微环境内免疫调节的相互作用，淋巴细胞充分浸润到肿瘤组织是免疫治疗成功的关键。
在ASCO会议的一篇研究指出肿瘤突变负荷和T细胞炎症微环境是影响PD-1抑制剂K药疗效的独立因素，初步表明了突变负荷和炎症微环境对临床疗效的独立预测价值。最新的研究表明，肿瘤微环境中的免疫细胞组成常常会决定其对某种特定疗法的响应，尤其是会决定癌症免疫疗法的成败。今后将会越来越重视肿瘤微环境中免疫细胞组成对患者预后的指示性作用，以及对癌症治疗的指导意义。
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PD-L2
除了PD-L1之外，PD-1还有另外一个配体PD-L2。不管是PD-L1，还是PD-L2，一旦与PD-1结合，就会使T细胞的功能受到抑制，变得“无能”，从而让肿瘤细胞逃脱了免疫系统的追杀。如图所示，PD-1主要表达在T细胞上，PD-L1表达在免疫细胞和肿瘤细胞上，而PD-L2主要表达在免疫细胞上。总体来看，PD-L2相比于PD-L1的表达范围更窄一些。
肿瘤微环境中细胞蛋白表达分布示意图
近期的一篇文献评估了PD-L2表达水平与K药治疗不同肿瘤临床疗效的关系，发现头颈部肿瘤组织样本中，超过一半的肿瘤细胞都表达了PD-L2。
基于这个发现，研究人员对Keynote-研究中例接受K药治疗的复发或转移性头颈部肿瘤患者的组织样本进行了回顾性分析，发现PD-L1和PD-L2表达均为阳性的患者的ORR为27.5%，PD-L1表达阳性而PD-L2表达阴性的患者ORR仅为11.4%，前者是后者的2倍，提示同时抑制PD-L1和PD-L2可能会提高临床应答率。此外，PD-L2表达阳性患者的中位PFS和中位OS都要长于PD-L2表达阴性的患者，这种预测作用独立于PD-L1的表达情况。
研究结果表明，PD-L2的表达水平可以作为补充信息，和PD-L1的表达水平一起作为预测PD1疗法临床疗效的检测指标。
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MSI/MMR
关于MSI/MMR不再赘述，见前文相关章节。
PD-1/PD-L1的使用禁忌和副作用
PD-1/PD-L1作为新型的免疫检查点抑制剂，对患者有一定的使用禁忌，其治疗相关副作用发生概率也不低，并且这些副作用很可能让PD-1抑制剂成为双刃剑。
因此了解PD-1/PD-L1的使用禁忌、副作用表现和分级，知晓应对方式甚至紧急处理方法对于国内的PD-1自助使用患者十分重要。
应用PD-1/PD-L1抑制剂前应满足的基准：
白细胞数0/mm3且中性粒细胞数0/mm3以上；
血小板数/mm3以上；
血红蛋白在9.0g/DL以上；
谷草转氨酶和谷丙转氨酶在正常值上限3倍以下；
总胆红素在正常值上限2倍以下；
肌酐在2.0mg/DL以下；
自身免疫病患者、移植患者禁用。
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K药
关于K药副作用探究的临床试验主要在黑色素瘤患者群体中展开。在Keynote-I期临床试验中，名患者各级别副作用发生概率在79~82%，其中3~4级副作用的比例在14%。另外，剂量为10mg/kg（2周1次）的患者相比10mg/kg（3周1次）或2mg/kg（3周1次）的患者，副作用发生几率最大。
最常见的副作用有疲乏（30~35%）、瘙痒（21~23%）、皮疹（18~21%）及腹泻（13~20%）。其中95%的患者都为低级别副作用，K药引起腹泻大都为低级别，只有不到1%的患者为3~4级。
潜在的免疫介导性副作用在15%的患者中产生，主要影响皮肤、肌骨骼、内分泌以及胃肠系统。
3~4级的免疫相关不良反应（IrAEs）只出现在1~2%的患者中，表现包括：斑丘疹、甲状腺炎、下垂体炎、肾上腺皮质功能不全、肺炎、胰腺炎、结肠炎、自身免疫性肝炎和肾功能衰竭。
IrAEs一般可通过糖皮质激素同时停药或永久性停药来解决。在此项大型临床中，未有治疗相关死亡出现。
除黑色素瘤外，在其它肿瘤中也发现了相似的副作用谱。根据Keynote-I期临床试验，有强烈的数据显示转移性非小与黑色素瘤患者在副作用方面接受度相近。
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O药
与K药一样，O药的可接受安全性在大型I期临床中也被确认，并在Checkmate-III期临床试验（BRAF野生黑色素瘤）中发表进一步的准确数据，以下数据来自Checkmate-，剂量3mg/kg，2周1次。
最常见的副作用是疲乏，占比20%。潜在的IrAEs主要影响胃肠、内分泌、肝、肾、肺部系统以及皮肤，一般都为低级别。
“需要注意的是：1名患者出现低级别的免疫介导性糖尿病。3~4级的IrAEs出现在1~2%的患者中，通过糖皮质激素同时停药或永久性停药可在4~13周里解决。
”O药和K药有非常相近的副作用谱，并且相比Ipilimumab，副作用要小得多。在O药的一些临床试验当中，名患者开始出现治疗相关副作用的中位时间从第5周（皮肤相关）到15.1周（肾脏相关）。总体来说，85%的患者在治疗后的16周里都出现了副作用。
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O药+Ipilimumab
O+Y的副作用已在多期临床试验中都得到确认。在年发表的Checkmate-临床试验中，O+Y的各级别副作用的发生概率为96%，O药组的82%。
最常见的副作用有腹泻（44%）、疲乏（35%）及瘙痒（33%）。3~4级副作用的发生率为55%，但一般可通过免疫调节药物解决，如皮质类固醇同时停止治疗。
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T药
OAK临床试验显示，最常见的不良反应为疲劳、食欲不振、呼吸急促、咳嗽、恶心、肌肉骨骼疼痛和便秘。最常见的3~4级副作用为呼吸困难、肺炎、缺氧、血钠降低、疲劳、贫血、肌肉骨骼疼痛、肝脏转氨酶增高、吞咽困难和关节疼痛。和免疫相关的副作用包括肺炎、肝炎、结肠炎和甲状腺疾病。
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副作用处理
根据常见不良反应事件评价标准，把副作用划归为1~4级。
皮肤病
1~2级：使用润肤霜、抗组胺剂和或局部糖皮质激素一般可以有效缓解红疹和瘙痒，通常不需要中断治疗。
3~4级：当红疹已覆盖全身30%的皮表面积，需要停药，如有生命危险要永久停药。系统性的皮质类固醇，如强的松，可使用1~2mg/kg/天，一个月后慢慢减少剂量。
消化道紊乱
1~2级的腹泻：每天少于4次大便，可用止泻药物来解决，如氯苯哌酰胺和/或口服水化治疗。
如果患者症状持续，或有2级腹泻（4~6次大便）有或无腹部疼痛以及大便带血或有粘膜，建议乙状结肠镜或结肠镜检查。
3~4级的腹泻或结肠炎（每日7次大便或更多）伴有或无严重的腹部疼痛应当住院，并应永久停药。
其他症状
察觉某些特定的症状，如持续性的呼吸困难、视力模糊、直觉或运动功能丧失；还有一些提示特定器官副作用的事件，包括肺炎、葡萄膜炎和/或精神性疾病很重要。这些症状的早期管理可能有助于避免这些症状恶化。
PD-1/PD-L1的耐药机制和应对措施
与靶向疗法和化疗相比，免疫疗法最大的优势之一，就是疗效可能具有持久性。比如，在黑色素瘤里，欧美20%左右的晚期患者能实现临床治愈，成为“超级幸存者”，这是免疫疗法带来的生命的奇迹。很多人因此误解，免疫疗法不会出现耐药性。这是不对的。免疫疗法的耐药性也是很大的问题，是研究的最前沿热点。
与靶向治疗类似，免疫治疗的耐药也可以分三大类：
靶点缺失性耐药：肿瘤缺乏PD-L1表达，肿瘤微环境中T细胞/PD-1缺失。
原发性耐药：肿瘤对免疫疗法毫无反应，甚至变的更糟糕。
获得性耐药：肿瘤本来响应免疫疗法，但一段时间后，由于肿瘤细胞发生改变，再次躲避免疫系统追杀，出现复发。
对靶点缺失性耐药，需要考虑免疫治疗以外的其他治疗方案，此路不通。
对原发性耐药，需要研究这些肿瘤免疫逃逸的其它分子机制，实现精准医疗。目前的PD-1抑制剂只对小部分患者有效，说明多数肿瘤使用别的通路逃脱免疫系统。如果能找到，就能给这些患者带来新的药物。
对获得性耐药，则需要研究肿瘤在治疗前和治疗后发生了什么变化。肿瘤一开始有响应，说明对路了，但癌细胞是进化大师，会想方设法改变自己，适用新环境，包括被药物激活的免疫系统。通过了解肿瘤使用了什么别的方法来逃避本来有效的免疫攻击，才能开发出新的药物，或者新的组合疗法。
年3月发表的文章指出TIM-3成为PD-1获得性耐药机制，肿瘤开发了新的免疫逃逸通路TIM-3。
年7月发表在《新英格兰医学杂志》上的文章探讨了PD-1的耐药机制。复杂的分析咱们就不说了，结论就是纳入4位转移性黑色素瘤患者，其中1名患者的肿瘤细胞失去了一个名叫B2M的基因，改变了免疫系统识别癌细胞的方式；另外2名患者肿瘤出现了JAK1和JAK2基因的功能缺陷，限制了免疫系统杀死癌细胞的能力。
“研究表明黑色素瘤患者的PD-1抑制剂获得性耐药与抗原呈递（B2M）和干扰素受体的信号通路（JAK1和JAK2）有关。当然，纳入患者4人，样本量很小，不过蛮有启发。
”医院的DoctorSean团队通过实时活体细胞成像技术，动态观察了PD-1在机体及肿瘤环境不同维度代谢及分布情况，发现TAM可以通过Fc/FcR作用劫持效应T细胞表面PD-1抗体，通过抑制其糖基化反应，可以有效提高PD-1对效应T细胞的作用时间，增强肿瘤杀伤作用。这是关于TAM介导PD-1耐药发生机制的最新研究。
归纳起来，耐药机制主要集中在以下三个方面：
非PD-L1的其他抑制性checkpoints继发性过表达；
抗原提呈信号通路异常；
T细胞活化及杀伤功能异常。
有耐药机制就会有应对措施，这方面的研究既处于最前沿，又是热点话题。包括但不限于PD1+CTLA4、OX40＋PD-L1、IDO＋PD-L1、阻断CD38等。
期待未来有更多的循证医学证据和临床试验来回答这些问题，给广大的病友带来福音。
肿瘤免疫治疗的未来
年1月19日Nature发表了一篇综述，作者DanielChen提出了一个新的免疫肿瘤分类：以肿瘤为中心，三种表型分别为免疫炎症型（红色）、免疫豁免型（蓝色）和免疫沙漠型（黄色）。
免疫炎症型（Immune-inflamedtumor），对应的就是热肿瘤，肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量的免疫细胞浸润，主要因素有B细胞活化、T调节细胞参与、T细胞耗竭、骨髓来源的抑制性细胞、肿瘤相关成纤维细胞。处于激活或半激活状态，免疫检查点抑制剂容易在该免疫表型中发挥抗肿瘤效应。
免疫豁免型（Immune-excludedtumor），是冷肿瘤概念没有涉及到的类型，基本含义是肿瘤细胞周围有大量免疫细胞存在，但是免疫细胞不能渗透到肿瘤细胞内核，而是被限制在肿瘤细胞的外围基质。由于肿瘤细胞基质多种因素的互动与影响，导致肿瘤的内核没有免疫细胞的浸润，免疫检查点抑制剂很难在这个表型发挥抗肿瘤效应。有证据表明，PD-1/PD-L1抑制剂治疗后，外围基质相关T细胞有增殖和活化，但是没有浸润，临床反应不确定，因此如何改善T细胞迁徙是该表型起效的关键点。
免疫沙漠型（Immune-deserttumor），对应的是冷肿瘤的概念，该表型无论在肿瘤细胞内核和外围基质均缺乏T细胞。虽然有髓细胞出现，但是仅有少量或者没有CD8携带T细胞出现在肿瘤微环境中，缺乏T细胞触发或激活，导致免疫耐受或免疫忽略。整体上，PD-1/PD-L1抑制剂对这个表型没有作用，如何诱导产生更多肿瘤特异性T细胞是该表型的关键点。
上述概念显然是一个进步，相比于热肿瘤和冷肿瘤。过去的几年，科研和临床的共同努力，推动肿瘤免疫治疗开始迈入2.0时代。ASCO发布的年度进展报告中，主题就是“精准与联合：免疫治疗2.0”。
免疫治疗2.0时代有三大特点：
不断扩大的适应症，越来越多癌症类型获益。
生物标志物的发掘推动免疫治疗“精准化”，向着精准免疫治疗方向前进了一大步。
联合治疗趋势明显，进一步提升免疫治疗疗效。
表11PD-1/PD-L1抑制剂一览表
大多数励志电视剧的画外音提示都会出现“前途是光明的，道路是曲折的”类似的语句。行文至最后，笔者也不能免俗。
我们试图将免疫治疗引导到精准治疗的方向，这是我们的期望，良好的愿望，如果按照基因突变主导非小细胞肺癌发生的思路，考量肿瘤免疫精准治疗，而忽略肿瘤免疫微环境和遗传因素与微环境互动等要素，肿瘤免疫精准治疗也许是一条不归路。换言之，肿瘤免疫治疗的精准化，要比靶向治疗更复杂，更多元化。即使我们有一天做到了，那就是我们想要的结果吗？
精准筛选的程序显著增加了执行困难和复杂的决策流程，对于大多数患者和医生将举步维艰。精准筛选的结果使少数人面对癌症的战争取得了漂亮的胜利，但是并没有改变疾病和治疗的根本面貌，因为更大一部分其他人被留在了原地。
迄今为止，即使是肿瘤免疫疗法中表现最好的免疫检查点抑制剂，对实体瘤总体上只有20%~30%的有效率。联合治疗尽管从理论上和临床实践中初步表现出了一定的提升，但副作用明显增大，平衡疗效和不良反应任重道远。面对医学的不确定，不精准，不完美，我们要学会接受这种局限性和可能性。
往期回顾
史上最全肿瘤免疫治疗宝典（上）
史上最全肿瘤免疫治疗宝典（中）
史上最全肿瘤免疫治疗宝典（下）--见本期推出的第一篇文章
参考文献：
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2.BasicImmunologyfortheClinician.MarcinMoniuszko
3.AACRabstractno.Associationoftumormutationalburden(TMB)withDNArepairmutationsandresponsetoanti-PD-1/PD-L1therapyinnon-smallcelllungcancer(NSCLC).
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10.Nivolumabinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma(CheckMate):anopen-label,non-白癜风的治疗与预防中科白癜风医院好吗
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